对话专家：有靶打靶，可检当检——黑色素瘤的精准治疗
冯小刚电影《非诚勿扰2》中，孙红雷扮演的李香山因患黑色素瘤离开人世，让很多人知道了这种疾病。和电影里黑色素瘤基本治不好的情节设定不一样，近年来，得益于靶向治疗（BRAF抑制剂、MEK抑制剂）和免疫疗法（PD-1、CTLA4抗体）的获批上市，黑色素瘤已经成为所有恶性肿瘤中治疗模式变化最快的瘤种，晚期患者的生存率得到了显著改善。与癌共舞论坛荣幸邀请到武汉大学人民医院陈永顺教授来为我们科普恶性黑色素瘤靶向治疗的相关知识。专家介绍
陈永顺教授 武汉大学人民医院肿瘤四科主任肿瘤中心副主任
[*]肿瘤学博士、教授、主任医师
[*]武汉大学博士生导师、博士后合作导师
[*]澳洲Peter MacCallum Cancer Center博士后
[*]中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届青年委员
[*]中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
[*]欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
[*]中国研究型医院学会肿瘤放射诊疗专委会委员
[*]华人肿瘤放射治疗协作组食管癌工作委员会委员
[*]湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会主任委员
[*]湖北省医学会放射肿瘤治疗学会副主任委员
[*]湖北省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
专家介绍
与癌共舞论坛：
过去十年，在黑色素瘤的病理生理学的理解上取得了重大进展。这些进展推动了晚期疾病分子靶向治疗和免疫新疗法的系统发展。能否请您谈一谈黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗有哪些不同？他们的治疗原理如何？
陈永顺教授：黑色素瘤从最初借助化疗、细胞因子治疗等手段，到如今免疫、靶向等治疗药物的陆续研发上市，黑色素瘤的治疗出现了翻天覆地的变化。靶向治疗是一种有针对性的治疗方式。针对特定的基因靶点，识别体内的肿瘤细胞和正常细胞之间的区别，通过药物的特异性去阻断肿瘤细胞内控制生长和增殖的信号，以此来阻断癌细胞的发展，起到杀灭肿瘤细胞的作用。简单来说，靶向治疗可以针对性的杀灭癌细胞，而基本不波及到体内的正常细胞。使用靶向药有个前提,就是要有“靶子”，也就是我们常说的靶点。
免疫疗法分为两大类：药物免疫疗法和自体免疫疗法。药物免疫疗法目前上市的有PD-1/CTLA-4/PD-L1抑制剂，自体免疫疗法有TIL疗法和黑色素瘤疫苗。免疫系统是人体的安保系统，理论上免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。然而瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达，也就是“免疫逃逸”。肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶，抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。核心是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。
与癌共舞论坛：黑色素瘤细胞中常见的基因突变造成细胞信号通路紊乱，导致肿瘤不受抑制增殖。这些基因突变与靶向治疗有怎样的关系？
陈永顺教授：黑色素瘤细胞中常见的激活基因突变是BRAF、NRAS和KIT突变，这几个也是目前国际和国内常规检测的基因类型。通过基因检测，我们可以确定患者基因突变的类型，方便后续制定治疗方案。拿BRAF基因突变举例来说，BRAF基因是一种原癌基因（原癌基因是指存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，一般不会发生突变），而BRAF基因如果突变提示患癌的可能性比较大。V600E代表的是BRAF基因最容易癌变的一个位点。它位于人类7号染色体上，编码在酪氨酸激酶（一种蛋白质），该蛋白在调节信号通路中起作用，影响细胞分裂，分化和分泌。BRAF基因也是一个驱动基因，打个比方，驱动基因就像一个电路的开关，也可以说是汽车的发动机。如果我们抑制它，也就是关掉它，所以叫做BRAF抑制剂。因此它就失去了增殖的动力，这也是靶向药物治疗效果非常好的原因之一。我们临床上常说的“有靶打靶”就是这个意思。我们利用这一特性可对患者有针对性的选择靶向药物。
个体化靶向药物包括C-kit抑制剂伊马替尼、BRAF抑制剂维莫非尼和达拉非尼、MEK抑制剂曲美替尼。对于携带这些基因突变的患者，特定靶向药物治疗起效快，毒副反应相对小，可作为首选方案。
与癌共舞论坛：对于恶性黑色素瘤目前临床上常用的靶向药物有哪些？哪些患者适用于靶向治疗？陈永顺教授：2002年，研究者发现了BRAF突变，其中V600E是最常见的突变。这种突变在多种癌症中都存在，但在黑色素瘤中非常普遍，约有一半以上的黑色素瘤患者携带该突变基因[1]。2011年，维莫非尼(Vemurafenib)被美国食品及药物管理局（FDA）批准用于不能切除或转移的BRAF-V600E突变黑色素瘤患者。随着技术的进步，目前上市的药物有维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼，单药BRAF抑制剂有效率在50%左右，生存期达到1年至1年半。目前达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的上市为恶黑患者带来更多的治疗选择，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂等有效率能达到63%~70%，生存期达到2~3年。
患者是否适用于靶向治疗取决于患者的基因检测结果，检测结果为阳性即可为患者选择适合的靶向药物。需要注意的是，目前的基因检测并无法做到全基因组测序，因为全基因组测序花费高、性价比低，目前并不适合个体患者常规检查，但是对于高发的靶点，《CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南》也建议患者进行基因检测来获得更好治疗的机会。
与癌共舞论坛：对于恶性黑色素瘤，您认为它可否作为慢性病管理？未来治疗的发展前景如何？
陈永顺教授：不仅仅是黑色素瘤，对于任何肿瘤，不论医生还是患者，我们都希望可以将它作为慢性病管理。对于黑色素瘤，我认为前景喜人，有望作为慢性病管理，尤其是靶向药物的问世。靶向治疗为黑色素瘤治疗格局带来了革命性变化，带来了机遇，同时也带来了挑战，所以我们更要继续挑战，不断突破。
首先，对现有药物和手段的组合策略优化，包括局部与系统治疗的联合、靶向与免疫治疗的联合等等，而多学科团队（MDT）协作是实现策略优化、制订最佳方案的高效途径。其次，中国人群研究数据的积累。一方面，中国黑色素瘤患者仍有很多异于西方人群的临床病理特征、分子生物学特征；另一方面，新型药物在国内上市时间尚不长，目前数据大多来源于西方，期望国内同道积极开展更多基于中国人群的研究，为国内临床实践提供更多直接的参考和证据。
黑色素瘤治疗近年来的快速发展令人欣喜，医生有了更多有效的手段，患者也有了更多生存的希望。期待国内外医生及研究者继续携手探索，提高患者长期生存率，改善生活质量，早日全面实现黑色素瘤慢病化管理，造福中国患者！
参考文献：Cancer Research, 2003, 63(14): 3883-3885. Larkin J, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med, 2014, 371(20):1867-76. doi: 10.1056/NEJMoa1408868. Robert C, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med, 2019, 381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059. Dummer R, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2018, 19(10):1315-1327. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2.
声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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