规范手术+精准治疗为恶性黑色素瘤患者带来希望
作者：王川
据统计，2021年美国男性中预计出现62,260例黑色素瘤病例，占总体恶性肿瘤病例的6%。女性中预计出现43,850例皮肤恶性肿瘤病例，占总体恶性肿瘤数的5%。在国内，黑色素瘤的发生率相对低于美国及欧美国家，但近年来，中国黑色素瘤的病例呈现逐年上升的趋势，同时随着科技的进步以及更多靶点的发现，治疗黑色素瘤的方法也日益更新。与癌共舞论坛荣幸的邀请到温州医科大学附属第一医院皮肤外科林孝华教授来为我们科普恶性黑色素瘤治疗热点及要点。
专家介绍
Q1 与癌共舞
请您谈一谈黑色素瘤目前治疗有哪些方式？对于I-III期黑色素瘤，无论哪一亚型，是否都可以进行手术治疗? 判断手术治疗的标准为何?影响黑色素瘤手术治疗的原因有哪些，例如部位、大小等？
林孝华教授：
黑色素瘤的治疗方式包括手术治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等。手术治疗适合早期确诊的患者。不同部位黑色素瘤的手术指征不同，应进行个体化分析；对于I-III期黑色素瘤，无论哪一亚型，均具有手术指征。针对不同亚型的晚期黑色素瘤（IV期），满足一定条件也可以进行手术治疗。伴有可完全切除的单个或者多个转移灶，可以采取原发灶+转移灶的根治性切除。对于黏膜型黑色素瘤，头颈部的III-IV期具有可完全切除原发灶的黑色素瘤，可以尝试原发灶的手术切除+区域淋巴结清扫术，术后联合局部及相应淋巴结引流区放疗。
恶性黑色素瘤的分期影响手术方式的选择；早期黑色素瘤在确诊以后应尽快进行原发灶扩大切除术，而扩大切除的安全切缘取决于患者的病理报告。中国临床协会黑色素瘤诊疗指南（2020版）指出，当病灶浸润深度≤1.0mm时，扩大切缘为1cm；厚度为1.01~2mm时，扩大切缘为1~2cm；浸润深度2～4mm时，扩大切缘为2cm；当浸润深度>4mm时，扩切20mm即可。切除肢端黑色素瘤时考虑的因素可能更多，除了彻底切除肿瘤之外，还要考虑到肢体的外观和功能。例如，发生于手部的黑色素瘤，拇指和食指对手部功能影响非常大，切除这些部位的黑色素瘤时，要考虑到保留肢体外观和形态等等。
Q2 与癌共舞
肢端黑色素瘤是我国较常见的黑色素瘤类型。能否请您和我们分享临床上的治疗病例呢？当时您是如何为患者选择的治疗方案？
林孝华教授：
最近令我印象比较深刻的是这样一个患者，最初这个患者因为身上的痣诱发疼痛而就诊，当地医院给予消炎输液治疗几天，但是患者的症状仍未缓解。而后患者到我院皮肤科就诊，初步诊断为黑色素瘤，随后对其完善相关检查，活检结果汇报为恶性黑色素瘤。因为患者就诊较早，所以对其进行手术治疗，手术过程中进行了淋巴结清扫，治疗效果令我们比较满意，不过很快患者就复发了。
在此之前我们推荐患者进行基因检测但是因为费用的原因，患者没有做基因检测。这次我们再次建议患者完善基因检测的检查，这次患者同意了。基因检测结果汇报这个患者是一个BRAF V600E突变的患者，于是我们为患者选择了BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双靶治疗，治疗效果非常明显，进展明显得到抑制，目前这个患者还在跟踪随访，病灶也没有继续扩大。说明靶向治疗是有效的，同时也反映了基因检测的重要性。
基因检测的重要性主要体现在以下两方面，一是可以帮助发现特定的驱动基因突变，指导靶向药物的应用；二是可以通过发现一些常见基因的突变，来判断病情的预后。对于黑色素瘤患者，这些靶向药物一般为口服药物，对于有突变的患者疗效确切。回到这个病例，如果这个患者更早做基因检测，也许治疗效果会更好。
Q3 与癌共舞
对于BRAF突变的患者，目前采用靶向治疗方案有哪些？治疗效果如何？
林孝华教授：
尽管国内外人群黑色素瘤主要病理类型存在差异，但其对靶向治疗疗效的影响基本不大，靶向治疗中外疗效保持一致。对于BRAF突变的患者，我们常常为患者选择对应靶向治疗药物，也就是BRAF抑制剂。针对BRAF V600突变患者，《CSCO黑色素瘤诊疗指南》以1类证据推荐使用BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合治疗。
BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合治疗在BRAF突变黑色素瘤患者的辅助及晚期一线治疗方面的疗效和安全性已广受认可，也获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）上市批准。从2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的研究数据看，BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合在晚期一线治疗的有效率很高，治疗效果很好。
根据COMBI-AD的研究结果，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗可以在很大程度上降低BRAF突变阳性黑色素瘤患者的术后复发的发生率。所以针对BRAF突变阳性可手术的III期黑色素瘤患者，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂常常作为术后辅助治疗的首选。
Q4 与癌共舞
黑色素瘤患者进行手术治疗后，您认为哪类患者的复发风险更高? 又该如何进行术后的疾病管理? 对此，您有哪些建议分享给大家？
林孝华教授：
对于可以切除的黑色素瘤，即Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期没有远处转移的黑色素瘤，规范的外科治疗是患者达到根治的关键治疗步骤。黑色素瘤的复发风险往往跟患者的病理分期相关，肿瘤的分期一定程度上可以预测复发风险。所以，随着疾病的加重，很多患者即使做完手术后，还是面临很高的复发风险。对于存在淋巴结转移的Ⅲ期黑色素瘤患者，随着淋巴结转移数目的增加，复发的概率也会增加，ⅢC期和ⅢB期患者的5年复发率会更高。
所以黑色素瘤辅助治疗的主要目的是，帮助患者减少局部复发，防止远处转移，最终延长生存。靶向治疗药物整体安全性良好，出现的不良反应对症处理基本可控。比如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂药物引起的发热，38℃以下一般不需要处理；如果出现超过38℃的发热或发热综合征，可考虑同时暂时停药，停药后根据患者个体情况采用不同降温手段，如使用消炎痛栓等退热药，甚至激素治疗。若温度较高，达39℃以上时要及时帮助患者降温，体温恢复正常＞24h后，仍然可以考虑再次尝试同样剂量的治疗。若患者用药后又开始出现发热，反复药物性发热，此时需考虑进行一定程度的减量，按照新的阶梯行剂量调整。
对于术后管理，我认为医患的配合是很重要的。对此我有几点建议，一是与患者进行充分的沟通，让患者可以了解到大概的治疗疗程。二是对于存在BRAF突变的患者，如要使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗，则需对靶向治疗的疗效、治疗过程中可能产生的不良反应等进行充分告知。三是对治疗过程中的费用问题进行沟通。只有患者在对整个疾病状态、治疗过程及预后情况均有比较清晰的了解之后，才能很好地提高治疗依从性。
随着越来越多的辅助治疗被应用，基于靶向治疗的辅助治疗需要更长的随访时间以明确对不同患者的最优选择。除了手术的进一步规范以外，和药物的合理配合才能真正完成患者的最大获益。
声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
参考文献
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021 Jan;71(1):7-33. doi: 10.3322/caac.21654. Epub 2021 Jan 12. Erratum in: CA Cancer J Clin. 2021 Jul;71(4):359. PMID: 33433946.
《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2020版）》
Caroline Robert, et al.2019 ESMO.1337P.
Victoria Atkinson, et al. 2021 ASCO. P9525.
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