黑色素瘤规范治疗实现患者获益最大化
作者：王川
恶性黑色素瘤具有转移发生早、死亡率高的特点，而且近年来发病率持续上升趋势，其诊疗进展值得密切关注。传统诊疗模式，在诊断上主要依靠规范的常规病理检查，在治疗上主要依靠早期手术切除以及术后辅助化疗、免疫治疗和放疗。近年来，随着分子病理学对靶点基因研究不断取得进展以及具有显著疗效的靶向药物和PD1之类的新型免疫药物的不断问世，基因检测、靶向治疗和新型免疫治疗被引入了诊疗模式中，治疗手段变得更加丰富，总体疗效也得到了明显改善。与癌共舞论坛荣幸邀请到四川省肿瘤医院骨软组织外科主任肖继伟教授来为我们科普恶性黑色素瘤罕见突变的靶向治疗。
专家介绍
恶性黑色素瘤治疗，手术治疗是基础
恶性黑色素瘤恶性程度很高,容易发生转移从而致人死亡,总体预后差,晚期患者中位生存期仅为7.5个月,2年生存率约为15% ,5年生存率仅为5%。黑色素瘤的治疗方式包括手术治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等。外科手术治疗一直是最重要的治疗手段，力争彻底切除肿瘤，包括肿瘤的原发病灶和尚属局限性的区域性转移灶，对已经不可能做到彻底切除的已经发生广泛转移的晚期病例，则力争最大限度地切除肿瘤，减少人体内肿瘤细胞数量，减轻局部剧烈疼痛或并发的严重功能障碍。真正的早期病例，肿瘤还很局限，可能就还在形成肿瘤的原发部位，单纯通过及时的彻底的手术切除，就完全可能获得治愈，而晚期病例，虽然肿瘤不可能彻底切除，但要有效处理因肿瘤转移引起的剧烈疼痛和骨折甚至瘫痪等并发症仍然必须手术，才可能维持或改善患者的生存质量。
临床上表示肿瘤处于早期或是晚期的医学术语是肿瘤分期（Stage），普遍采用AJCC分期系统（American Joint Committee on Cancer，美国癌症联合委员会）。I-III期黑色素瘤，肿瘤还局限于原发部位或者还未发生超越区域淋巴结的远处转移，均具有手术指征。晚期黑色素瘤（IV期），已经发生远处转移，则一般无手术指征。手术治疗，欲取得理想疗效，除了要做到及时外，还必须做到规范，否则，术后肿瘤复发概率很大。目前国内已经发布了《皮肤及肢端恶性黑色素瘤外科诊治中国专家共识》，通过规范的外科切除才能让患者获益最大化。
精准治疗是目的，基因检测是关键
黑色素瘤恶性程度高，转移早且广泛，多数病人就诊时实际上就已经存在远处转移。必须要强调的是，有一部分病例因转移灶很微小，根本查不出来，因为临床上目前还缺乏可检查出或检测出发生不久的微小转移的技术和设备。这就容易使医生对肿瘤的分期难免发生错误，从而使治疗方案走偏方向。如果不控制远处转移，术后患者可能会因转移而死亡。传统治疗模式中如何控制恶性黑色素瘤转移，首先是依靠及时彻底的手术切除，其次是依靠化学治疗。常用的化疗方案为DTIC单剂化疗或 CVD ( 顺铂+长春新碱+达卡巴嗪)、CDBT(顺铂+达卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬)等联合化疗 。
此外，以干扰素和白介素为代表的传统免疫治疗也曾被寄予厚望。放疗则因肿瘤对射线不太敏感，疗效不佳，不常规应用，仅用作手术切除不彻底时的辅助控制手段或者不能手术者的姑息性治疗。然而上述疗法对远处转移的控制成功率很低，而且不良反应较多较重。近年来随着对黑色素瘤发生分子机制的探索不断深入以及精准医学理念在临床治疗中的普及，分子靶向治疗作为精准治疗已成为恶性黑色素瘤治疗上的重大进展。而靶向治疗重要的第一步就是进行基因检测，才能有靶打靶。《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》明确建议对每一个确诊的黑色素瘤患者治疗前都要进行基因突变检测，包括BRAF、c-KIT和NRAS，进行分子分型。研究数据显示，中国人的黑色素瘤BRAF基因的突变率为25.2%。CSCO、NCCN、ESMO等多个国内外指南均一致推荐黑色素瘤患者进行BRAF基因检测。我们希望在初诊时就能获取患者基因突变的信息，这有利于临床更好地管理患者和推荐更合适的治疗方案。
黑色素瘤术后辅助治疗方案靶向治疗成为优选
黑色素瘤术后辅助治疗已同时也进入靶向治疗时代，美国食品药品监督管理局(FDA)基于COMBI-AD研究批准了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂用于黑色素瘤术后辅助治疗。COMBI-AD研究亚组数据提示亚洲患者BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助疗效和安全性与全球总人群保持一致。COMBI-AD是首个证实BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗优于安慰剂的大型III期临床研究，结果显示，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗可在很大程度上降低BRAF突变阳性黑色素瘤患者的术后复发的发生率，5年无复发生存率（RFS）达到52%，3年总生存率（OS）还达到了86%。
一项来自2019年1月至2021年4月共36例BRAF突变阳性的完全切除术后黑色素瘤患者的日本真实世界数据显示，36例患者接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗，1年无复发生存（RFS）率为82.1%。其中21例患者按照方案完成了1年BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗，1年RFS率为85.7%。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗主要不良反应为发热，研究中有13例患者出现发热，其中3例表现为严重发热，其余常见的治疗相关不良反应还包括皮疹和肝功能异常，整体耐受性良好。该研究提示BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗在对亚洲BRAF突变Ⅲ期黑色素瘤有效性佳且耐受性良好。
术后辅助治疗需要个体化，精准化
《CSCO黑色素瘤诊疗指南》以1类证据推荐使用BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合治疗。BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合治疗在BRAF突变黑色素瘤患者的辅助及晚期一线治疗方面的疗效和安全性已得到证实，也获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）上市批准。刚才提到，对于可以切除的黑色素瘤，即Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期没有远处转移的黑色素瘤，规范的外科治疗是患者达到根治的关键治疗环节。黑色素瘤的复发风险往往跟患者的临床分期相关，肿瘤的分期一定程度上可以预测复发风险。临床分期达III期的患者手术后面临较高的复发风险。黑色素瘤辅助治疗的主要目的是，帮助患者减少局部复发，防止远处转移，最终延长生存。很多患者即使做完手术后，还是面临很高的复发风险，其中对于III期术后，建议符合条件的特定突变患者尽早行靶向辅助治疗。在为患者选择治疗方案时，我们需要结合患者自身病情，体现个体化，精准化，强调其规范使用的必要性。
手术治疗的规范和药物治疗的合理配合完成患者的最大获益
随着对黑色素瘤研究的不断深入，临床治疗手段的增加，可能萌生各种联合治疗模式。作为外科医生，深感手术治疗技术本身目前已经非常成熟，发展提升空间已经非常有限，要显著提高恶性黑色素瘤的总体治疗效果，不能过多寄希望于手术技术的改进提高，而更应寄希望于手术前后处理手段有效性的提高。术前要强调早诊早治，术后要强调有效的新药和特药的应用，尤其是联合应用。现在临床常常探索的靶向药物联合，靶免联合，免疫药物联合等，都是值得关注的新方向。
靶向药物一般为口服药物，对于有突变的患者疗效确切。这是令我们十分欣慰的。肿瘤不是先天性的，是从正常细胞转变而来的。就好比是来源于正常细胞“叛变”，而在我们身体内的岗哨（checkpoint）站岗放哨的防御卫士细胞不能识别并攻击消灭它，反让它一天天发展壮大并最后危害到我们的身体健康以至于生命。这就是肿瘤的“异质性”和“免疫逃逸”。如果有某种药物，当患者服用之后，能帮助人体卫士识别出肿瘤细胞并加以攻击消灭，或者最好加以“改造”，使它出现逆转，再转变成正常细胞，这样患者只要简单地口服药物就可以治愈恶性肿瘤疾病，再也不需要接受任何有创的外科手术。当真的这一天到来，我一定不会感到丝毫的失落，反而会欣喜若狂，因为那意味着癌症已被彻底攻克了。
黑色素瘤治疗近年来的快速发展令人欣喜，医生有了更多有效的手段，患者也有了更多生存的希望。期待国内外医生及研究者继续携手探索，提高患者长期生存率，改善生活质量，除了手术的进一步规范以外，和药物的合理配合，真正完成患者的最大获益。造福更多患者！
声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
参考文献
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