突破胆管癌靶向治疗，艾伏尼布引领新希望
本帖最后由 西瓜籽 于 2023-3-15 17:09 编辑1、危险的胆管癌与匮乏的治疗手段
自2000年起，我国胆道肿瘤的发病率持续上升，胆道肿瘤有明显的异质性，恶性程度较高。手术是目前唯一能根治性治疗胆管癌的手段，但仅30%-40%已确诊的患者存在手术机会。手术虽然有根治的可能，但胆管癌仍具有较高复发风险。据相关统计，胆管癌术后5年生存率不足40%，中位总生存期约28个月。这一组组数据让人揪心，那不能手术的胆管癌患者治疗情况又是如何呢？答案是并不理想，现阶段指南与共识中不可手术的胆管癌患者一线治疗方式主要为化疗，采用吉西他滨+顺铂，中位无进展生存期（类似我们平常说的“耐药时间”）大约为8.0个月，而中位总生存期仅11.7个月。这些冷冰冰的数据意味着可能近一半的中晚期胆管癌患者在确诊后撑不过一年，究其原因离不开有限的治疗手段的限制，当一线化疗方案进展耐药后，二线方案的选择余地更显得局促，效果也难以令人满意。
2、登山艰难，特殊“路障”却另有玄机，胆管癌靶点逐渐被发现
胆管癌目前的治疗方式以化疗为主，但近年来随着对胆管癌认识的提高以及对精准靶点的研究不断深入，、我们发现部分胆管癌患者可能携带特殊的特征，如IDH1基因或者FGFR2基因突变，这两种靶点就像是胆管癌的“破绽”，使用针对性的靶向药治疗可能获得相对现有手段更好的疗效。
[*]IDH突变
IDH基因家族中最常见的两个亚型为IDH1与IDH2，它们参与细胞基础代谢，发生突变后会导致肿瘤的发生，IDH1/2突变存在于多个瘤肿中，，除了胆管癌，在急性髓系白血病，脑胶质瘤、软骨肉瘤中也发现该突变。IDH1突变在胆管癌中的突变比例在10%-15%，有研究显示携带有IDH1突变有可能意味着更差的预后，即接受同样的化疗方案，这类突变的人群可能总生存期要差于正常的患者（总生存期：IDH1/2突变vs正常 9.1个月 vs 29.6个月；P=0.043）、3]。换个更加形象更容易理解的方式解释，平常的胆管癌治疗就像是攀登一条崎岖的山路，我们可以借助的工具（如化疗）有限，其能提供的帮助也有限，而携带IDH1突变的胆管癌治疗则是在这条本已十分艰难的山路上又设置了更多障碍，令使用原有工具攀登（即治疗）的过程更加的艰难、更加难以成功登顶。好消息是虽然IDH1突变的这条“山路”提升了攀登难度，但却给了我们使用更好“工具”的机会，艾伏尼布正是这样的“靶向工具”。 艾伏尼布（Ivosidenib）是全球首个且唯一获批胆管癌适应症的IDH1抑制剂，精准靶向疗效确切，已经被国内外权威指南（NCCN,ESMO,CSCO等）一致推荐用于IDH1突变胆管癌的治疗。一项名为ClarIDHy的大型III期临床研究招募了185名携带IDH1突变的经过治疗的二三线胆管癌病人，然后将他们分成两组，一组使用艾伏尼布治疗，另一组则仅接受安慰剂。研究结果显示艾伏尼布组约53.2%的患者病情得到控制，中位总生存期达到10.3个月，相比安慰剂组，更是降低了患者51%的死亡风险。同时艾伏尼布安全性非常高，治疗相关的严重不良反应仅2%，大大提升患者治疗过程中的生活质量。艾伏尼布的意义不仅是通过临床研究证实了它的疗效和安全性，更重要的是为IDH1突变的患者带来长期生存的希望，因为ClarIDHy研究中使用艾伏尼布治疗的患者最长治疗时间达到34.4个月（研究结束后仍在使用），延长了近三年的生存期，这部分患者的“登山之路”本就比其他胆管癌患者更加艰险，艾伏尼布无疑是无尽黑暗中的希望之光。
[*]FGFR2融合或重排
FGFR基因家族现已发现有四种不同亚型，即FGFR1、FGFR2、FGFR3与FGFR4，近期还有报道发现了第五种亚型，它们与人体细胞的生长、凋亡、增殖及迁移等生理活动相关。当它们发生突变时，则有可能导致癌症发生，不同癌种中出现的FGFR突变略有不同，FGFR2突变在胆管癌患者较为常见，发病部位对FGFR2突变率也有影响，约7%的胆管癌患者携带有FGFR2融合突变，而肝门胆管癌与远端胆管癌患者则相对罕见。与IDH1突变的胆管癌患者类似，携带有FGFR2融合突变的患者也有机会可以使用与之对应的靶向治疗。佩米替尼（Pemigatinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）是针对FGFR融合或重排抑制剂，用于治疗FGFR2融合或重排的中晚期胆管癌，两个药物均对该类型患者带来生存的获益。
[*]突出重围的艾伏尼布
与FGFR2融合有多种药物可选不同，IDH1突变的患者目前在靶向治疗这条路上可谓是“独木桥”，只有艾伏尼布一种药物可选，也从另外的角度体现了这类患者的治疗不易以及艾伏尼布冲出重围的重大意义。
3、胆管癌其他潜在靶点与对应药物
IDH1与FGFR2像是在攀登胆管癌这座“高山”时发现的两条新路线，配备相应工具可能降低攀登难度，显然我们并不会满足于两条新路线，国内外仍有大量研究在寻找类似它们这样的靶点，尽力为胆管癌患者的攀登提供更多可用工具。可以看到诸如HER2、BRAF这样的靶点不仅有成熟的靶向药物，甚至还在小范围研究中展现出了一定疗效，只是需要在更大样本的研究中验证结果，这对广大胆管癌患者来说无疑是个好消息，有希望可以迎来更多的治疗方案选择。
4、明天会更好
曾经胆管癌的治疗是一条狭窄且险隘的小路，只有单一的化疗手段并且疗效有限；现在终于迎来了曙光，以艾伏尼布为代表的众多靶向药给胆管癌患者带来了后线治疗延长生命的希望，同时也带给胆管癌患者更多的选择。相信只要坚持向前看，未来会有更多更好的药物与治疗方式和我们见面。 参考文献：1、MAVROS M N, ECONOMOPOULOS K P, ALEXIOU V G, et al JAMA Surg, 2014, 149(6):565-574. 2、Ruzzenente A, et al. Ann Surg Oncol. 2016 May;23(5):1699-707. 3、Zhu AX, et al. Ann Surg Oncol. 2014 Nov;21(12):3827-34.
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