发现肿瘤源头突变IDH1，助力患者生存期翻倍
本帖最后由 小曲 于 2023-5-12 13:49 编辑胆管癌被称为“小癌王“ ，恶性程度极高，早期胆管癌以手术为主，但术后一年内复发率超过50%；大部分患者发病时已是晚期，晚期胆管癌标准治疗以化疗为主，一线治疗生存期在一年左右，而二线治疗生存时间仅半年，无法达到目前的治疗需求。近几年随着分子生物学的迅猛发展，以及基因检测技术的提升，在胆管癌中也有越来越多的靶点被发现，相应的靶向药纷纷上市，显著延长了晚期肿瘤患者的预后及生活质量，胆管癌也进入了精准诊疗的时代，而精准诊疗的基础是精准检测，今天让小编带您一起了解胆管癌中重要突变IDH1检测的意义。
胆管癌为什么要做基因检测？
以前很少胆管癌患者去做基因检测， 为什么？ 因为胆管癌之前常用的化疗方案是无差别的杀死肿瘤细胞和正常细胞，基因检测并不能改变化疗药物的作用方式，但胆管癌对化疗的敏感度不高也导致疗效非常有限而副作用较大。
目前新型的靶向和免疫药物根据特定的靶点和免疫标记物可对肿瘤细胞精准打击，治疗效果更好安全性也更高。
只有经过基因检测才能选择合适的药物来进行精准的治疗，从而达到最好的治疗效果。如果发现IDH1突变就可以选择用艾伏尼布，如果是FGFR2突变可以用佩米替尼。 但基因检测的作用远不及此：
·评估肿瘤的风险和预后
·指导治疗选择，制定精准的治疗方案
·辅助监测疾病的复发和耐药
目前国内外指南和专家共识已将IDH１，FGFR２，NTRK，RET，BRAF-V600E，HER2等基因检测纳入到胆管癌诊疗指南中，小编在文末整理了具体信息。
IDH1基因有什么特点？
IDH1突变在胆管癌中的突变比例在10%-15%，IDH1是胆管癌的驱动基因，IDH1突变可导致正常细胞中的α-KG(α-酮戊二酸)还原为2-HG (2-羟基戊二酸)，2-HG的大量累积导致了肿瘤的发生，同时IDH1也是肿瘤的源头突变，如果没有遏止源头突变就会导致后续更多突变，治疗也会更加困难和复杂。另外，有研究显示携带有IDH1突变的患者预后更差，即这类患者接受化疗等传统治疗的效果比非突变人群更差，两者间预期生存期相差近20个月。因此，发现IDH1突变后应尽早选择精准靶向的IDH1抑制剂进行治疗。
艾伏尼布是目前全球唯一获批用于治疗IDH1突变胆管癌的IDH1抑制剂，艾伏尼布可精准靶向IDH1，强效抑制2-HG的蓄积，促进细胞正常分化，简单来说就是可以让肿瘤细胞“改邪归正“，达到控制肿瘤延长生存的目的。大型的全球多中心III期临床研究ClarIDHy研究证实，艾伏尼布单药治疗可降低患者63%死亡风险，生存时间延长一倍达到10.3个月，研究中最长治疗时间达到34个月。
那么，想知道自身是否携带IDH1突变、是否符合使用艾伏尼布的要求就需要做基因检测，这是胆管癌患者想接受靶向治疗的必经之路。
基因检测很贵怎么办？
大家常说的基因检测是指NGS，也称高通量测序或者“二代测序”，是当下较为流行的检测技术。NGS可以同时检测肿瘤中所有的基因变异和敏感度情况，检测精度高，是目前最优的选择，但缺点是价格较高（大部分需要上万元），检测周期较长，一般需要7-10天。
如果只是针对IDH1单个靶点检测还可以有更加经济的检测方式：
Sanger测序即“一代测序”，基于其原理被作为点突变检测的“金标准”。，Sanger测序更像是上门挨家挨户查户口，可以更完整的了解IDH1基因全部位点是否发生突变。Sanger检测的有点是费用低，一般在300-1000，大型三甲医院基本都可以提供该检测选择，且检测周期较短，3个工作日即可完成，缺点是对于医生提供的检测标本要求较高，且只能检测如IDH1突变这种已知突变，不能检测其他的一些融合，扩增等突变。
PCR检测，它的发明人正是凭此项技术获得当年的诺贝尔化学奖，是当今极为重要的生物技术，应用非常广泛。简单来说，PCR就好比是限定了搜查范围，拿着固定的犯人画像去搜查，看到个长得像IDH1突变的就逮起来。PCR技术具有极高的灵敏度，检测下限可达1%，即总共100个细胞中最低仅有1个突变细胞都可被检测出，且检测周期极短，1-3个工作日即可得到结果。基于这种原理和特性，PCR技术特点可以概括为：简单、灵敏、高效以及迅速。
对于需求迫切或者检测预算有限的胆管癌患者，可优先选择Sanger(一代测序)和PCR两种检测方式，在最短时间用较少的花费明确自身是否可使用艾伏尼布。
NGS检测套餐的收费相对较高，但可以同时检测IDH1突变与FGFR2融合，后者也有获批上市靶向药物可用于胆管癌治疗，若不符合艾伏尼布的使用条件，兴许还可以配上其他靶向药，因此对于预算充足或想把握住更多机会的胆管癌患者，可选择NGS大套餐。
检测样本选择常用基因检测样本类型包括手术标本、穿刺活检标本、腹水及血液等。手术标本与穿刺标本统称为组织标本/样本，刚取出未经处理的称为新鲜组织，经病理科包埋处理后即为蜡块。
对于胆管癌患者，条件允许的情况下尽量优先考虑通过手术或者穿刺等方式获取组织样本行基因检测，因为精准度更高。 当无法获取或者样本量不足时再考虑抽血作为补充。
胆管癌靶向基因汇总
目前国内外指南和专家共识都对胆管癌的基因检测做了推荐。《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022年版）》和《原发性肝管诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022年版）》推荐检测肝内胆管癌靶向和免疫的生物标志物，来指导临床精准治疗方案。关于胆管癌靶向基因及相应检测技术小编做了汇总，供大家参考。
参考文献：1、Ruzzenente A, et al. Ann Surg Oncol. 2016 May;23(5):1699-707. 2、Zhu AX, et al. Ann Surg Oncol. 2014 Nov;21(12):3827-34.
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