MEK小分子抑制剂selumetinib （AZD6244 ）治疗胆管癌 2期临床试验显示了潜在前景
本帖最后由 bkcui 于 2011-10-6 20:03 编辑写在前面：很多朋友对于新药寄予很大希望，即使是理论上的东西，其实怀有同样希望的还有药物研发机构，对于一个非常可信的结果的期望，我认为是共同的。但是期望不是现实，失败也是尝试过程中不可避免的。因此对于一些2期临床研究的结果，我看到很多，但是大部分我不敢发出来，唯恐给大家带来过多憧憬，给大家带来误导而致太多的失望。selumetinib这个药物是一个RAS下游的基因MEK的抑制剂，有一定潜力。但是很多肿瘤的研究都失败了，包括肝癌。但是胆管癌却似乎有非常显著的疗效。，顺便说的是，这个通路也是索拉菲尼的靶点。先将研究结果贴上来，顺带翻译部分，不很通达。以帮助了解大概意思。
研究目标：selumetinib治疗不能切除胆道癌,包括肝内外胆管癌及胆囊癌。Selumetinib是MEK1/2抑制剂，是RAS/RAF/ERK通路的小分子抑制剂,它在包括细胞增殖、凋亡和代谢功能等方面起着核心作用的调节作用。本研究目标旨在以RECIST标准确定总反应率,包括评价的毒副作用,无进展生存,总体生存期,评估和KRAS突变,其测量pERK和pAKT相关的通路激活情况。
结果：对于selumetinib给药的起始剂量及时间,口服药物100毫克,每日两次， 连续28天为周期。两个层次的减量计划(50毫克,每日两次,50毫克每日一次)。2009年1月至2007年12月共有29名患者入组。3个病人显示PR,客观有效率为12%。总的来说,17例(68%)显示稳定的疾病（SD）。大部分的病人(52%)显示肿瘤体积缩小靶。疾病无进展生存期为3.7个月(95%可信区间:3.5 - -4.9),平均生存9.8个月(95%可信区间:5.97-未获得)。最常见的毒性有皮疹(9 0%),口干(54%)和恶心(51%)。虽然大多数毒性是1或2级,最常见的不良反应是腹泻,恶心和疲劳,特别是,4级毒性反应为4%。所有的有不良反应才能是可逆的。
评论：这样的实验效果应该来说是非常不错的，我们知道胆管癌的靶向治疗单药很难达到10%的OR, 即使是已经上市的药物，另外的报道显示病人平均体重增加9磅，说明毒性反应小，病人体重增加，整个状态好转的表现。我认为是非常有前景的药物。
Methods & results
This study was a Phase II study of selumetinib monotherapy in patients with unresectable biliary tract cancer, including intra- or extra-hepatic cholangiocarcinoma and gallbladder cancer . Selumetinib is an inhibitor of MEK1/2 targeting the RAS/RAF/MEK/extracellular signal-related kinase (ERK) pathway, which plays a central role in the regulation of c ellular processes, including proliferation, apoptosis and metabolism. Theprimaryobjectiveof thisstudywasto determine the overall reponse rate, as defned bytheResponseEvaluation CriteriaIn Solid Tumors, and thesecondary objectives include evaluationof toxicity, overall survival,progression-free survival,assessment ofBRAFandKRASmutations,andmeasurementofphosphorylated (p) ERK and pAKT as indicators of activation of the relevant pathways.
With regard to the starting dose and dosing schedule of selumetinib, the drug was administere d orally at 10 0 mg twice daily in 28-day cycles without interruption. Two levels of dose reductions were planned (50 mg twice dailyand 50mg once daily), with patients taken off the studyin thecaseof a need for any additional dose reductions. A total of 29 patients were enrolled between December 2007 and January 2009. Three patients showed a confrmed partial response, representing a response rate of 12%. In total, 17 patients (68 %) showed stable disease. The majority of patients (52%) showed a decrease in the size of the target lesion. The median progression free survival was 3.7 months (95% CI: 3.5 –4.9) and the median overall survival was 9.8 months (95% CI: 5.97–not available). The mostcommontoxicitieswererash(9 0%),xerostomia (54%) and nausea (51%). Although most toxicities were grade 1 or 2, the most common grade 3/4 toxicities were diarrhea, nausea
and fatigue; in particular, grade 4 fatigue was observed in 4% of the patients. All toxicities were manage able and reversible.
Analyses of biologic markers revealed no BR AF V60 0E mutations.Twopatientswith short-lived stable diseasehad KRA S
mutations. Absence of pERK staining was associate d withlack of response and positive immunostaining for pERK was associated with improved overall survival.
http://www.expert-reviews.com/doi/pdf/10.1586/egh.11.58
http://www.sciencedaily.com/releases/2011/04/110425173832.htm
谢谢BK的信息，非常的感谢！
如果有更多的关于胆管癌的临床信息还请你多发一些，你的信息是很有参考价值的。不用担心无效会带来失望，至少可以让我们少走弯路，没有新药才是最大的失望。 本帖最后由 bkcui 于 2011-10-6 21:58 编辑
bluest 发表于 2011-10-6 21:22 static/image/common/back.gif
谢谢BK的信息，非常的感谢！
如果有更多的关于胆管癌的临床信息还请你多发一些，你的信息是很有参考价值 ...
我认为对于胆管癌的治疗不能去根据肺癌、乳腺癌、结肠癌的理论去尝试药物，因为药物研发机构在选定目标人群做实验之前已经做了大量的临床前试验，比如细胞，动物模型，他们有很高通量的筛选平台，成功了然后到人群，如果有成功的苗头他们不会轻易放弃的，失败了当然不会发表出来的，因此，有些尝试是盲目的。
对于治疗某种疾病带来革命性的药物必定是新的靶点，新的肿瘤类型，新的肿瘤标志物。比如格列卫治疗慢性粒细胞白血病和GIST，尝试其他疾病都是失败的，但是如果单纯从理论上看c-KIT在很多肿瘤类型上高表达，但是别的肿瘤是没有效果的。 多吉美和索坦都可以抑制MEK，我们吃这两种药一次性有效期都不超过1个月，但隔一段时间再吃仍有效，有效期依然很短，我一直认为是有其他重要的靶点没有被抑制所以才出现了这种情况。不知道selumetinib这个单MEK抑制剂为什么可以做到3.7个月的无进展期。 另外细心的朋友可以看到sciencedaily报道的结果是28例病人中，1例CR，2例PR，17例疾病稳定超过16周。我最看重的CR的结果，说明找到了关键靶点。但是正式发表文章的时候报道却是3例PR, 但是有52%病例肿瘤不同程度的缩小，这是非常好的结果。因为如果病人吃了这个药物，有一半的机会肿瘤在服药4个月的时候肿瘤缩小。 本帖最后由 bkcui 于 2011-10-6 22:09 编辑
bluest 发表于 2011-10-6 21:40 static/image/common/back.gif
多吉美和索坦都可以抑制MEK，我们吃这两种药一次性有效期都不超过1个月，但隔一段时间再吃仍有效，有效期依 ...
索拉菲尼是RAF激酶的抑制剂，是MEK的上游，还有很多通路去激活MEK，其实对于基因调控通路的理解现在还是非常有限的，总之是非常复杂的，最重要的找到最重要的一条通路。就像到北京门的途径很多，但是重要的节点就几个比如机场高速，火车站，几条高速，但是如果你去堵四环、三环就效果一般般。
另外我想请教你一下，是否EGFR，VEGF，MET这些受体都是以RAS-RAF-MEK为信息传导通路？如果通路被成功抑制，无论哪种受体突变，是否都能阻断其信号传导。 本帖最后由 bkcui 于 2011-10-6 22:04 编辑
bluest 发表于 2011-10-6 21:40 static/image/common/back.gif
多吉美和索坦都可以抑制MEK，我们吃这两种药一次性有效期都不超过1个月，但隔一段时间再吃仍有效，有效期依 ...
另外，这个selumetinib 真正的作用点还不知道，他是不是还作用其他的点呢？不知道。
就像MET抑制剂Cabozatinib184的作用，你知道它的作用点是MET，还是VEGF2?，同样是MET，XL880，ARQ197也是前途渺茫？因此对于小分子抑制剂的理解不能单纯认为阻断了这个通路就OK了，非常复杂。 bkcui 发表于 2011-10-6 21:35 static/image/common/back.gif
我认为对于胆管癌的治疗不能去根据肺癌、乳腺癌、结肠癌的理论去尝试药物，因为药物研发机构在选定目标 ...
我们几个月的试药几乎能找到的靶向药都吃遍了，不是无效就是有效期短，我切身感觉到一些药物触及到了问题的边缘，但无力再进一步触及本质。很同意对胆管癌有特效的靶向药必然是新药或新的组合用药方式。新药只能等，现在只能把精力都放在不同的联合用药上面。希望这个selumetinib能对治疗胆管癌更进一步。 bluest 发表于 2011-10-6 21:59 static/image/common/back.gif
另外我想请教你一下，是否EGFR，VEGF，MET这些受体都是以RAS-RAF-MEK为信息传导通路？如果通路被成功抑制， ...
不是这样的，其实信号通路复杂的一塌糊涂，比如EGFR通路，和AKT通路的关联见图
这还不是全部，只是目前相对清楚一点的