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成功应用ipilimumab治疗两例肾移植患者转移性黑色素瘤
介绍
FDA批准Y药扩大了转移性黑色素瘤患者的治疗方案。然而，对于有自身免疫性疾病或器官移植病史的患者，治疗的选择更为有限。在这里，我们描述了两例成功治疗转移性黑色素瘤，两人曾接受过肾移植。在这两种情况下，患者在ipilimumab治疗期间仍处于低剂量免疫抑制状态。我们密切监测肾功能并在整个治疗过程中保持稳定。两名患者都从ipilimumab获益。
例1
一名72岁男子因高血压终末期肾病于2000年10月接受肾脏移植而死亡。他过去的病史中，只有高胆固醇血症是值得注意的。移植后，他的肾功能保持稳定，基线血清肌酐为1.2mg/dL(GFR 82mL/min)，采用强的松和他克莫司组成的免疫抑制方案。2008年，这名患者被发现在他的左胸部有一个8毫米长的黑色素瘤。在进行了左侧淋巴结清扫后，一个淋巴结内发现转移。随后，两处局部复发进行了手术和放疗治疗。2011年1月进行的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)显示有无法切除的左胸壁转移和新的肝脏病变，随后通过替莫唑胺和铂类药物治疗进展。他克莫司停药后，患者仍以每天5毫克的泼尼松单药治疗。六周后，在2011年8月，ipilimumab被启动。他的血清肌酐为1.2 mg/dL。患者耐受治疗良好，2011年11月PET/CT扫描显示，左侧胸壁及前壁皮下软组织病变代谢异常活性降低(图1，蓝色箭头;图1A和1B紧接在ipilimumab之前;图1C和1D为ipilimumab治疗后的情况，与之前所见的肝脏左叶摄取异常-氟脱氧葡萄糖(FDG)的情况接近。移植肾右侧肾盂区FDG摄取正常(图1，黄色箭头)。2012年4月、10月和2013年1月的重复pet /CT扫描显示，治疗仍有部分反应。患者治疗后血清肌酐稳定。
例2
2004年，一名58岁男子因多囊肾疾病导致晚期肾功能衰竭接受活体肾移植。移植后，他的肾功能在血清肌酐为2.0 mg/dL (GFR 58 mL/min)的情况下稳定下来。2011年，他被发现前额有一个4.2毫米的结节性黑色素瘤，证实是BRAF和C-KIT野生型，后来他进行了局部的广泛切除、腮腺浅表切除和右颈淋巴结清扫术，结果显示黑色素瘤有四个淋巴结转移。考虑到患者单一抑制药物治疗方案可能促进肿瘤进展，他克莫司和霉酚酸酯停药1例，患者维持强的松单药治疗，每日5毫克。2012年1月进行的PET/CT扫描显示转移性疾病，包括双侧无肺结节和肠系膜淋巴结病。患者开始全身治疗，使用三次替莫唑胺循环，之后PET/CT扫描显示淋巴结和肺转移的进展，以及新的骨病损。Ipilimumab于2012年5月正式投入使用。他的肌酐在治疗过程中保持稳定在2.0 mg/dL。不良反应包括结肠炎，其反应是口服皮质类固醇剂量增加，随后逐渐减少。在他接受第四次ipilimumab治疗后进行的PET/CT扫描显示，他的几个方面出现了疾病消退，包括多个双侧肺部病变的大小和FDG耐受性下降。他接受了7周的监测，之后再次进行PET/CT扫描显示病情进展。由于担心在诱导治疗期间引起结肠炎复发，所以没有进行再灌注治疗。
讨论
2011年，美国食品和药物管理局(fda)批准该药物之前，曾将患有主动自身免疫性疾病或接受器官移植全身免疫抑制的患者排除在外。因此，关于给这些病人服用这种药物的安全性的信息并不多见。Ipilimumab是一种完全人源化的单克隆抗体，针对cd28 - b7超家族成员细胞毒性t淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)。CTLA-4是一种存在于细胞内的抑制性受体。识别肽抗原后，B7.1(CD80)和/或B7.2(CD86)连接CTLA-4，抑制t细胞活化，从而阻止增殖和作用。5,6由于T细胞活化导致CTLA-4的上调，ipilimumab的阻断可能增加T细胞对癌细胞和其他表达外来抗原的细胞的活性，例如实体器官移植受体的同种异体移植表达的供体抗原。在急性肾移植排斥反应中，主要的免疫事件是T细胞对供体抗原的识别。然后通过共刺激分子的相互作用，如CD28及其配体的结合，实现T细胞的完全活化。共刺激阻滞是肾移植受者的一种免疫抑制方法。例如，belatacept (Nulojix;百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)是一种融合蛋白，可以与CD80和CD86结合，防止肾移植排斥反应。
对于CTLA-4阻断没有导致上述两名患者急性细胞排斥反应的原因，一个可能的解释是，这两名患者都在ipilimumab给药前几年接受了肾移植，并且可能已经接受了移植。事实上，这两名患者只需要低剂量强的松来维持肾功能。此外，供体抗原的表达和激活在移植功能稳定和下降的患者中可能有所不同。Giaretta等人最近报道，与慢性排斥相比，移植肾功能良好的肾移植受者细胞表面CTLA-4 onT细胞群表达较高，细胞内表达较低。此外，供体抗原的表达和激活在移植功能稳定和下降的患者中可能有所不同。Giaretta等人最近报道，与慢性排斥相比，移植肾功能良好的肾移植受者细胞表面CTLA-4 onT细胞群表达较高，细胞内表达较低。此外，调节T细胞和效应T细胞之间的体内平衡可以在不同的解剖区、外周血、肿瘤和同种异体移植物之间发生变化。这种变异也有助于解释为什么上述两例患者的同种异体移植物功能在ipilimumab作用下仍然保持稳定.9
虽然还需要在更大的患者群体中进行进一步的研究，但这两例病例表明，ipilimumab可能是之前接受过实体器官移植的转移性黑色素瘤患者的一种安全有效的选择。这一点特别重要，因为实体器官移植患者的黑色素瘤发病率高于普通人群。未来的研究可能包括肿瘤内免疫浸润的特征描述，包括免疫细胞亚群的描述。此外，还应研究免疫抑制疗法的减少作用及其对整体抗肿瘤效果的相对贡献。11
翻译完成，给自己点个赞
虽然路很渺茫，我会继续走http://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_084.png
1、伊匹单抗（Ipilimumab, CTLA-4, Yervoy, 2011）：伊匹单抗YERVOY作为一种辅助治疗药物，用于已完成手术切除伴有高复发风险的3阶段黑色素瘤患者，3 mg/kg静脉历时90分钟给予每3周总共四剂，Yervoy 单价157.46美元/毫克（人民币1033元）。具体以医生根据病人的情况而定。
英文药品名：Ipilimumab
中文药品名： 易普利姆玛
商品名：Yervoy
生产商：Bristol-Myers Squibb 施贵宝
性状：注射液
剂量：50mg/10ml，200mg/40ml
适应症：适用于成人或12岁以上的转移/不可切除黑色素瘤患者，与皮肤黑色素瘤术后(包括淋巴结清扫)的辅助治疗
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药物介绍
Ipilimumab是一种单克隆抗体，结合CTLA-4，阻断CTLA-4与其配体(CD80/CD86)结合，增加T细胞激活和增殖，包括肿瘤浸润性T细胞的激活和增殖。抑制CTLA-4传到信号可降低T调节细胞的功能，增加T细胞的表达，包括抗肿瘤免疫应答。
药物实验数据
该药的安全性和有效性问题通过一项在676名患者见进行的国际性研究来评估，参与研究的患者已经对其他黑色素瘤治疗方法无效，并且已经转移或无法手术切除。
设计该临床试验来测试总体存活率，从接受治疗到患者死亡的间隔长度，患者随机接受Ipilimumab及名为gp100的肿瘤疫苗联用、单独使用Ipilimumab或单独使用疫苗。
使用Ipilimumab与疫苗联用或单独使用Ipilimumab的患者平均存活期为10个月，仅使用疫苗的患者平均存活期为6.5个月。
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用量
推荐剂量3mg/kg.90分钟内静脉滴注完毕.每3周1次.连续使用4个周期.对严重不良反应永远终止.
联O药用量
O药联合伊匹木单抗治疗，具体方案是：O药3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg（不同癌种剂量有变化），3周1次，联用4次。建议伊匹单抗在使用PD-1的后一天使用。
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剂量调整
(1)对任何中度免疫介导不良反应或症状性内分泌病变不用YERVOY的方案剂量.对完全或部分解决是不良反应(0–1级)患者.易普利姆玛说明书和每天正在接受低于7.5 mg泼尼松或等同物.恢复每3周YERVOY剂量3 mg/kg直至给予所有四次计划剂量或从首次剂量16周.看那个较早出现.
(2)下列任何情况永远终止YERVOY:
1)持续中度不良反应或不能减低皮质激素剂量至每天7.5 mg泼尼松或等同物.
2)对从首次剂量后16周内不能完成完整治疗疗程.
3)严重或危及生命不良反应.包括任何以下情况:
A)结肠炎有腹痛.发热.肠梗阻.或腹膜征象,大便次数频(超过基线7次或更多).大便失禁. 胃肠道出血.和胃肠道穿孔.
B)天冬氨酸转氨酶(AST)或天冬氨酸转氨酶(ALT)> 正常上限5倍或总胆红素>正常上限3倍
C)史-约综合征.毒性表皮坏死.或皮疹合并全层厚皮肤溃疡.或坏死.大疱或出血表现.
D)严重运动和感觉神经病变.格林巴利综合征.或重症肌无力.
E)严重免疫介导反应累及任何器官系统(如.肾炎.肺炎.胰腺炎.非-感染心肌炎)
F)免疫介导眼病对局部免疫抑制治疗无反应.
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注意事项
(1)不要摇振产品.
(2)非肠道产品在给药前肉眼观测有无颗粒物质和变色.如溶液云雾状.有明显变色.(溶液可能有浅黄色).易普利姆玛规格或存在外来颗粒物除半透明至白色无定形颗粒遗弃小瓶.
免疫介导不良反应:对严重反应永远终止.对中度免疫介导不良反应不给药直至返回基线.改善至轻度严重性.或完全解决.和患者正在接受低于7.5 mg泼尼松或等同物每天.对严重.持久.或复发性免疫介导反应给予全身高剂量皮质激素.
(1)免疫介导肝炎:每次YERVOY给药前评价肝功能检验.
(2)免疫介导内分泌病变:每次给药前监查甲状腺功能试验和临床化学.每次随访时对内分泌病变体征和症状评价.需要时开始激素替代治疗.
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不良反应
此药最常见不良反应(≥5%)是疲乏，腹泻，皮肤瘙痒，皮疹，和结肠炎。附加的常见不良反应(10mg/kg剂量)包括恶心呕吐，头痛，体重减轻，发热，食欲降低，失眠。
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贮藏
低温保存在2°C-8°C.不要冻结.避光保护小瓶.
谢谢http://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_081.png
不错的资料
感谢！感谢！
很全面，谢谢。
楼主给力！谢谢总结和翻译，学习！另外看到楼主家也是移植过，想交流下后续治疗方案