“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白 ——经典病例谈免疫治疗优势人群
“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白 ——经典病例谈免疫治疗优势人群本文作者：Vv
关键词：
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，免疫疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的应答。
PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不良事件(IRAEs)。
C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在免疫治疗过程中的重要提示作用。
病例一
患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
一线治疗方案：国产免疫+化疗
患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺炎，抢救无效。
病例二
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺部重度感染患者不幸离世。
病例三
患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
二线治疗方案：克唑替尼一个半月后耐药；
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像学评估，肿瘤明显缩小。
病例四
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-L1>50%+
一线方案：卡博替尼；
二线方案：PD-1单药。
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显缩小。
病例五
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
一线方案：白紫+卡铂+K药。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退缩，近乎CR。
综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过程。
当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效。
2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到相关标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
参考文献：
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2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
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6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
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