对话专家：规范治疗助益晚期黑色素瘤患者长生存
文·王川
黑色素瘤恶性程度高、预后差，既往一度治疗手段有限、疗效有限。靶向治疗为晚期黑色素瘤患者生存时间带来了革命性突破，成为黑色素瘤治疗的重要里程碑。黑色素瘤治疗有哪些最新研究成果？晚期恶性黑色素瘤如何规范治疗？与癌共舞论坛荣幸邀请到山东省立医院肿瘤中心化疗科王彩霞主任来为我们科普晚期恶性黑色素瘤的规范治疗。
专家介绍
王彩霞 教授山东省立医院肿瘤中心化疗科副主任
[*]医学博士、主任医师、硕士生导师
[*]济南市历下区人民医院外部理事
[*]农工党山东省医药卫生工作委员会主任
[*]山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会主任委员
[*]山东省老年学学会生物靶向治疗专业委员会主任委员
[*]中国老年学和老年医学学会第六届理事会理事
[*]山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗专业委员会副主任委员
[*]山东省老年学学会肿瘤专业委员会副主任委员
[*]山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
[*]山东省疼痛医学会肿瘤整合医学专业委员会副主任委员
[*]山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会副主任委员
[*]山东省医师学会肿瘤化疗医师分会常委
[*]山东省抗癌协会化疗分会第五届常委
[*]济南市劳动能力鉴定专家
[*]山东省医疗事故鉴定专家
[*]山东省劳动能力鉴定专家
专家访谈
Q1与癌共舞：近年来，靶向和免疫治疗为黑色素瘤治疗带来新转机，尤其是靶向治疗，可谓革命性突破。能否请您谈一谈靶向治疗发挥了怎样的作用呢？王彩霞教授：黑色素瘤恶性程度极高。过去治疗十分单一，所以治疗难度大。因为国内外黑色素瘤的发病人群不同，所以治疗方式上存在差异，尽管黑色素瘤的临床研究较多，但我们也不能完全复制国外的治疗方式。我们都知道，黑色素瘤有部分人群通过基因检测可以测出基因突变, 例如BRAF，诸多临床前研究和临床研究都已证实了靶向治疗对携带相应基因突变的黑色素瘤患者确切的有效率和近期、远期生存获益。因此，一旦检出驱动基因或通路关键基因突变，毋庸置疑首选靶向治疗。
就拿BRAF基因突变举例来说，BRAF基因是一种原癌基因，如果出现了突变，身体患癌的可能性就比较大。而V600E代表的是BRAF基因最容易癌变的一个位点。该基因位于人类7号染色体上，编码在酪氨酸激酶，该蛋白在调节信号通路中起作用，影响细胞分裂，分化和分泌。它是一个驱动基因，打个比方，驱动基因就像一个电路的开关，也可以说是汽车的发动机。如果我们抑制它，也就是关掉它，那么它就失去了增殖的动力，这也是靶向药物治疗效果非常好的原因之一。我们临床上常说的“有靶打靶”就是这个意思。
Q2与癌共舞：近年来黑色素瘤靶向治疗的迅速发展有目共睹，医生有了更多有效的手段、有力的武器。有哪些已被证实疗效确切的研究能否和我们分享一下呢？王彩霞教授：从最初借助化疗、细胞因子治疗等手段，到如今免疫、靶向等治疗药物的陆续研发上市，黑色素瘤的治疗出现了翻天覆地的变化。尤其在靶向治疗方面，2011年，维莫非尼被FDA批准用于不能切除或转移性BRAF V600E突变黑色素瘤患者，相比传统标准治疗方案达卡巴嗪，维莫非尼的中位OS延长了3.9个月，降低了30%的死亡风险。而达拉非尼+曲美替尼的双靶方案（BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案，D+T）治疗BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤，显著改善患者长期生存获益。
根据2019年ASCO年会上公布的COMBI-d和COMBI-v试验，评价了达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗的疗效和安全性，以及两项研究5年随访数据汇总分析结果显示，5年PFS率和OS率分别达到了19%和34%。这就意味着超过1/3的BRAF突变晚期患者通过达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗能够获得5年长期生存。黑色素瘤从既往无药可用、谈“黑”色变的年代到今天能够谈长期生存，是非常令人欣喜的。
Q3与癌共舞：请问目前双靶治疗在我国黑色素瘤患者人群中的表现是怎样的？双靶治疗的优势是什么呢?王彩霞教授：BRAF突变大多是恶性程度很高、预后极差的类型。改善这类患者的生存期对提高黑色素瘤整体疗效是非常重要的。而达拉非尼+曲美替尼的双靶方案（D+T）治疗BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤，显著改善患者长期生存获益在中国患者人群中，一线治疗获益优势同样显著。
2019年《新英格兰医学》杂志发表的COMBI-d/v研究5年数据汇总显示，经D+T方案治疗后，达到疾病稳定、部分缓解和完全缓解患者的5年PFS率分别为1%、16%和49%，5年OS率分别为16%、32%和71%。这些研究结果皆证实了黑色素瘤治疗方式的进步，不仅提示双靶治疗后的肿瘤缓解深度是重要预后预测指标，也凸显了一线治疗时及早应用双靶治疗方案的重要性。
Q4与癌共舞：能否请您结合临床中的经验，和我们分享一下令您印象深刻的黑色素瘤病例？当时是如何规范治疗的？王彩霞教授：我分享这样一个病例，是一个中年女性。当时患者来就诊，说是10个月前脚被砸到，她的脚底有很大一片黑色“淤血”。我认为这是一个黑色素瘤原发灶。我问她：“被砸了10个月淤血还没散去没想过来医院吗？”经过检查确诊为黑色素瘤，但是患者拒绝手术治疗。于是我们对她进行基因检测，庆幸的是，她的检测结果是BRAF V600E突变，我们可以对她给予靶向药物治疗，效果非常好。病灶持续缩小，令我们非常惊喜。
另外一个例子，这是一个肢端型黑色素瘤中年女性患者，刚刚做完黑色素瘤切除术，但是由于出现复发，我建议她再做一次黑色素瘤扩大切除术，患者表示拒绝，希望先接受药物治疗。遂行基因检测，她的检测结果也是BRAF V600E突变。治疗效果很好，但是中途患者出现了发热，患者由于过度紧张自行停药了几天。而后我们再次对她进行患者教育，我们继续根据患者的情况为她重新制定治疗方案，患者表示理解之后继续配合治疗。令人欣慰的是，患者至今仍无瘤生存。
Q5与癌共舞：患者的规范治疗至关重要，您在临床工作中，是否遇到哪些挑战? 对于患者在这方面的表现与配合有什么建议?王彩霞教授：通过刚才2个病例，其实也侧面反映出规范治疗如今面临的挑战。我认为最重要的还是患者教育。一方面是对于黑色素瘤疾病知识的普及，使患者能够意识到自己可能患上了黑色素瘤，从而尽早的到医院就医。另一方面是在确诊黑色素瘤之后，能够与医生相互配合。在整个治疗过程中，包括注重基因检测、药物的选择，剂量的调整等。
患者在配合方面，其实除了治疗上的考虑，也会受到经济负担因素的影响，有些患者并不愿意做基因检测。作为医生，我也希望黑色素瘤领域早日能有更多的药物被纳入国家医保，令人欣喜的是国内首个黑色素瘤双靶治疗药物的达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶组合产品刚刚通过国家医保谈判，正式纳入2020年国家医保目录。这样就有更多的优惠政策和患者可负担的治疗选择，使黑色素瘤作为慢病管理成为可能，为我国患者带来福音。
黑色素瘤治疗近年来的快速发展令我们非常欣喜，医生有了更多有效的手段、有力的武器，患者也有了更多生存的希望。期望国内同道继续携手探索，提高长期生存率，提升患者生活质量，早日全面实现黑色素瘤慢病化管理，造福中国患者！
参考文献：Chapman P B , Hauschild A , Robert C , et al. Phase III randomized, open-label, multicenter trial (BRIM3) comparing BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine (DTIC) in patients with V600E BRAF-mutated melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2011,Prof, Dr, J, et al. . Der Pathologe, 2012,Lili Mao, et al. 2020 ESMOASCO 2019 abstract 9508Eur J Cancer. 2020 Jun 10; 135: 31-38.
声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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