对话专家：重视辅助治疗，力争“长存”机会
文·王川《新英格兰医学杂志》发文表明经过一年的双靶术后辅助治疗，不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例，随访5年后中位无复发生存仍未达到，一半的患者无复发，且不会带来长期毒副作用。黑色素瘤术后辅助治疗究竟有多重要？能为患者带来怎样的获益？与癌共舞论坛荣幸邀请到厦门大学附属第一医院赵鑫教授来为我们进行黑色素瘤辅助治疗相关知识的科普。
专家介绍
赵鑫 教授
厦门⼤学附属第⼀医院肿瘤内科副主任医师
[*]内科学博士，毕业于中南大学湘雅医学院
[*]福建省抗癌协会肿瘤内科青委会委员
[*]厦门市化疗质控中心秘书
[*]福建省肿瘤防治联盟胃癌专业委员会委员
[*]厦门市医师协会肿瘤医师分会青年委员会胃肠道肿瘤学组秘书
专家访谈
01我国恶性黑色素瘤现状
我国恶性黑色素瘤与欧美黑色素瘤发病人群存在差别。大部分情况下，欧美国家黑色素瘤患者易患部位为四肢、躯干、头顶部的皮肤，大部分都体现在阳光暴晒，或者接触阳光较多的颜面部等部位比较多见。而我国大部分表现为肢端或者黏膜型，都不是所谓的阳光可见区域。在中国，接近一半的病人都是肢端型，主要是指出现在手、足、脚趾等部位。另外还有将近四分之一的病人出现在一些类似于食道、肛周这些黏膜的地方。因此，探索适合我国黑色素瘤特色的治疗方案是临床工作的当务之急和重中之重。
02辅助治疗已成为重要治疗手段之一
黑色素瘤首选手术切除，尤其是早期黑色素瘤未发生远处转移者，及时和恰当的手术治疗可以切除肿瘤，必要时联合淋巴结清扫、化疗、免疫治疗，使肿瘤得到控制，获得长期生存的效果。早期黑色素瘤可通过外科手术治疗获得较长生存，但中晚期黑色素瘤由于就诊时可能已进入晚期或出现转移，而错过了手术治疗的机会或是导致单纯手术切除效果并不理想。特别是IIB-III期的患者即便接受了手术切除，仍有高达60%~75%的复发率，5年生存率仅为30%~70%。
近年来，伴随靶向治疗等的飞速发展，黑色素瘤外科治疗模式和作用也发生了明显变化。对于黑色素瘤患者中Ⅲ期患者，迫切需要在外科手术后结合辅助治疗，消灭体内残余肿瘤细胞、降低复发和转移风险，可见手术本身的成功并非治疗的结束。外科手术与术后药物辅助治疗还须双管齐下，为患者争取更多长期生存机会。
03传统辅助治疗效果有限
“目前对于黑色素瘤患者采取的辅助治疗手段主要包括靶向治疗、免疫治疗及大剂量干扰素治疗。传统的大剂量干扰素辅助治疗虽可一定程度降低复发和转移风险，但并未能显著延长总生存期（OS）。而且，目前虽有指南推荐1年干扰素长程疗法，但临床上的干扰素辅助治疗没有统一的标准，关于用药剂量以及给药方式给药间隔等仍存在争议。”赵鑫教授说。
04双靶辅助治疗得到临床数据佐证
BRAF基因突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型之一。黑色素瘤患者早期应高度重视BRAF等基因的检测，这点极为重要。BRAF基因突变同时也会使MAPK通路过度激活，是导致黑色素瘤发生及侵袭、转移的重要机制。因此，BRAF基因突变型患者的肿瘤进展速度远比BRAF野生型患者快得多、预后也更差。
黑色素瘤双靶治疗药物的作用就是抑制BRAF驱动基因同时抑制下游的MEK上下游双重抑制避免下游旁路的激活。2020年9月，COMBI-AD研究5年随访数据正式发表于《新英格兰医学杂志》，研究结果显示，经完全手术切除Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者，通过1年“D+T”双靶方案术后辅助治疗，不仅能降低复发和死亡风险，过半数患者5年仍无复发生存，OS事件数尚未达到预设。“D+T”双靶方案组5年无复发生存（RFS）率为52%，而安慰剂组为36%，结合3年和4年RFS率，预示获益已进入平台期。“D+T”双靶方案组中位RFS仍未达到，而安慰剂组为16.6个月；相较于安慰剂，D+T可将复发或死亡风险降低49%，且无明显的长期毒副作用。所有亚组中“D+T”双靶方案组均显示RFS获益。验证了双靶辅助治疗卓越的疗效和可靠的安全性。
05重视随访统筹兼顾
随访是恶性黑色素瘤治疗的重要部分。在此赵鑫教授也给我们分享了一些建议，“对于黑色素瘤尤其是出现复发或转移的患者，应该更加重视辅助治疗。在治疗过程中，患者也需要充分保持耐心，做到每天按时服药，并且与医生及时沟通。在医生的指导帮助下，顺利度过副反应期。医生的随访也便于为患者调整用药，评估疗效，维持良好的医患互动沟通能够助力黑色素瘤治疗过程的顺利”。
06双靶辅助进入医保提升患者可及性
赵鑫教授说，“2020年新一轮的国家药品监督管理局（NMPA）批准了“D+T”用于BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后辅助治疗适应症，成为国内首个且目前唯一具有BRAF V600突变黑色素瘤晚期及辅助治疗双适应症的靶向方案，曾经很多患者因为经济原因放弃了双靶治疗。如今达拉非尼和曲美替尼正式进入国家医保报销，我相信将为这部分患者带来了福音，也为更多的黑色素瘤患者提供创新、可及的治疗方式”。
双靶方案辅助治疗适应症的获批、标志着我国黑色素瘤治疗双靶新时代的全面开启，其临床可及性的进一步提高，尤其是进入医保后，将使更多患者能够从中获益，带来更多治愈希望和长生存惊喜！
参考文献：]Reinhard Dummer, et al. N Engl J Med，2020，383(12):1139-1148.Enninga EAL, et al. Cancer Med, 2017, 6(10): 2203-2212CORREA I R, et al. J Clin Exp Dent, 2014, 6(4): e452-455.Agha A, et al. Curr Oncol Rep, 2017, 19(5): 36Reinhard Dummer, et al. N Engl J Med，2020，383(12):1139-1148.
声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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