对话专家：黑色素瘤治疗进展——寻根溯源，策略优化
文·王川黑色素瘤恶性程度高、预后差，既往一度治疗手段有限、疗效有限。靶向治疗为晚期黑色素瘤患者生存时间带来了革命性突破，成为黑色素瘤治疗的重要里程碑。黑色素瘤研究成果硕果累累，那么黑色素瘤至今有哪些突破与进展呢？又为现在的治疗方式以及患者带来什么帮助?与癌共舞论坛荣幸邀请到唐山市人民医院肿瘤综合治疗科王建功教授来为我们科普黑色素瘤有哪些治疗进展。
专家介绍
王建功教授唐山市人民医院肿瘤综合治疗一科主任
[*] 硕士研究生导师，九三学社
[*]中国抗癌协会第一届青年理事会理事
[*]中国研究型医院学会生物治疗学专委会常委
[*]河北省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主委
[*]河北省肿瘤防治联合会免疫治疗专业委员会副主委
[*]河北省生物医学工程学会免疫细胞专业委员会副主任委员
[*]北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专委会常委
[*]北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会常委
[*]唐山市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
[*]唐山市肿瘤防治研究所肿瘤免疫研究组组长
专家访谈
Q1黑色素瘤逐渐引起社会上的关注和重视，王教授，现在黑色素瘤发病的趋势情况是怎样的？有没有一些特定的人群？王建功：根据根据2018年《中国肿瘤登记年报》显示，和2003年至2007年的数据相比，2014年我国皮肤肿瘤中黑色素瘤的发病率基本处于持平状态，大约在十万分之零点六至十万分之一，它的死亡率是略有上升的。
黑色素瘤的易患人群有以下几种：第一，白皮肤种族人群，白种人的发病率比非洲人及亚裔人的发病率要高。其中，皮肤容易出现雀斑，容易晒伤的白种人风险会更高一点。第二，身上有数量较多的痣或者发育异常的痣的人比其他人患上黑色素瘤的风险要高。我国国人大约身上10-20个痣，如果你的痣超出了这个数甚至成倍的超过那就要提高警惕了。第三，被紫外线长时间照射的人群，尤其是紫外线中长波段能够诱导黑色素瘤的发生。第四，家族内尤其是直系亲属有过黑色素瘤发病史的人比其他人发病率要高。第五，黑色素瘤多发生于老年人。除此之外，外伤、烧伤、锐器伤等刺激也会诱导黑色素瘤的发生。内分泌紊乱或免疫功能缺陷人群也是黑色素瘤易感人群。
Q2您在黑色素瘤治疗领域有着丰富的临床经验，能否请您谈一谈黑色素瘤目前的治疗方式有哪些突破呢？王建功：在过去的十年中，黑色素瘤临床治疗取得了前所未有的进展，分子靶向治疗以及免疫疗法等新治疗方案的出现，延长了患者生存周期并改善了患者生存质量。黑色素瘤细胞常见的基因突变为BARF突变，其位于MAPK信号通路。因此最初的分子靶向治疗为BRAF抑制剂如维莫非尼与达拉非尼，其能够显著地改善黑色素瘤患者的生存。但由于肿瘤细胞的耐药性，后续则继续开发了MEK分子的抑制剂如曲美替尼与考比替尼等。那么MAPK通路上下游靶点的靶向药联用可能会带来更佳的治疗效果。其中，临床上达拉非尼联合曲美替尼“D+T”双靶治疗方案已经写入2020年中国黑色素瘤CSCO诊疗指南作为I级推荐。
目前，黑色素瘤的常用免疫治疗药物为帕博利珠单抗和特瑞普利单抗。由于我国与西方发病类型的不同，免疫治疗策略联用是否会提高我国患者生存期仍值得探索。
Q3现在主流的治疗手段是什么样的？医生是如何选择这些不同的治疗手段?王建功：现在，手术、放疗、化疗还是我们传统治疗较为主流的手段。早期黑色素瘤的常规治疗方法是手术切除肿瘤及部分周围正常组织。周围皮肤需要切除的范围和深度取决于肿瘤的厚度和侵润深度。如果肿瘤较浅，活检的时候就可以将肿瘤切净，而不需行手术再次切除。如果肿瘤厚而且范围大，可能需要行扩大切除。放疗是利用高能量射线杀死肿瘤细胞，一般认为黑色素瘤对放疗不敏感。但黑色素瘤脑转移、骨转移、反复淋巴结复发和头颈部肿瘤，放疗可以使肿瘤缩小和减轻症状。化疗是就是利用细胞毒药物来杀死肿瘤细胞。化疗通常按周期给药，一般化疗一个周期后休息一段时间再化疗，如此周而复始。
在临床中，医生不仅要考虑到患者的治疗效果，也要考虑到患者的经济情况，家庭情况。对于黑色素瘤患者，如果经济条件允许，我们会建议患者首先进行基因检测。检出BRAF V600突变患者对BRAF抑制剂具有较好的临床疗效。因此，及早针对BRAF突变进行常规检测，能帮助我们医生决定是否能够使用靶向治疗，对于患者的个性化治疗，改善预后具有十分重要的价值。
Q4关于黑色素瘤的研究不计其数，能否请您简单和我们分享一下现在您较为关注的研究进展呢？您认为它能为黑色素瘤治疗带来哪些获益？王建功：令我较为关注的是黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗。现在黑色素瘤的临床试验非常多，虽然现在黑色素瘤患者5年生存期比过去有所延长，但是对于病人而言，我们的目标不止于此。
2020 ESMO公布了在晚期黑色素瘤一线治疗、耐药后治疗和脑转移治疗等多个重要领域取得进展的报告。其中一线治疗里，SECOMBIT研究是一项Ⅱ期临床研究，试验分成3组：A组先双靶（E+B），PD后换用双免（N1+I3）；B组先双免（N1+I3），PD后换用双靶（E+B）；C组相当于在B组前加了8周E+B诱导期，简称三明治组。主要研究终点为OS，中位随访时间17个月。3组序贯方式均可获得良好疗效，但相较于先免疫后靶向(B组)，先靶向后免疫(A组与C组)可改善ORR且具有延长PFS的趋势；总PFS显示短疗程靶向治疗在缓解时改用免疫治疗似乎可以延长生存，但这一数据还需更长的随访和更成熟的数据进行证明。
IMspire150研究比较了抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗(A)联合BRAF抑制剂维莫非尼(V)和MEK抑制剂(Cobimetinib)对比维莫非尼(V)联合Cobimetinib(C)在既往未经治疗的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。入组的患者根据PD-L1和/或LDH状态进行了分层，结果显示ITT人群与V600E突变人群的PFS获益基本一致；在PD-L1-亚组中，A+V+C三药方案治疗获益在基线LDH升高的患者亚组中更为明显。PD-L1阳性且LDH正常的患者更易从靶向联合免疫方案中获益。
那么，哪些手段能为患者带来更多获益呢？我个人认为，在黑色素瘤治疗领域突破，我比较看好靶向治疗和免疫治疗，这并不仅仅局限于靶点的发现、免疫抑制剂的发现。关于药物治疗，不仅局限于国内，更要放眼国际。我们人类的基因工程越发完善，我们对人体的探索越发深入，也就使我们更加了解肿瘤（不仅是黑色素瘤）的奥秘，从而达到攻克它的目的。
我们身体的突变基因很可能正在引起肿瘤的发生，当然也包括黑色素瘤。现在这些基因得以被发现，并用于精准医学诊断恶性疾病以及个性化治疗等方面。我们也希望可以通过更多研究来发现并开发出更多针对黑色素瘤的靶向治疗药物，使更多黑色素瘤患者获益。
参考文献： David E. Fisher,et al. Treatment of Advanced Melanoma in 2020 and Beyond. The Journal of Investigative Dermatology, 16 March 2020. Lili M, et al. ESMO 2020, Poster 1109. Paul D.N., et al. ESMO 2020, Oral report, LBA43. Ryan J. Sullivan et al. Atezolizumab plus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients.2019
声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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