对话专家：未来可期——黑色素瘤治疗见新机
文·王川
近年来，针对恶性黑色素瘤(简称恶黑)治疗的希望之花不断开放，晚期患者的长期生存已成为现实。黑色素瘤发生的原因很多，其中基因突变与黑色素瘤的发生有着密切的关系，目前最常见的激活基因突变是BRAF、NRAS和KIT突变。近一年多来，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗恶黑的双靶双适应症方案接续在国内获批上市，未来发展还在继续，探讨靶向治疗以及更多治疗模式将是未来黑色素瘤的重要发展方向。与癌共舞论坛荣幸邀请到河北医科大学第四医院肿瘤免疫科汪治宇教授来为我们进行黑色素瘤BRAF突变晚期治疗的科普。
专家介绍
汪治宇 主任河北医科大学第四医院肿瘤免疫科主任
[*]河北医科大学第四医院肿瘤免疫科主任
[*]河北医科大学博士生导师
[*]河北医科大学医学与健康研究院干细胞与免疫细胞研究中心副主任
[*]中华医学会肿瘤专业青年理事
[*]河北省抗癌协会肿瘤免疫专业委员会主任委员
[*]河北省免疫协会肿瘤免疫专业委员会主任委员
[*]河北临床肿瘤协会肿瘤免疫专业委员会主任委员
[*]中国临床肿瘤学会（CSCO）河北省肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
[*]河北欧美同学会医师分会秘书长
[*]长期从事恶性肿瘤的临床诊治和科研工作，尤其对肿瘤生物学行为、分子病理学特征、免疫逃逸和免疫治疗技术具有丰富的理论认识和科研基础。近5年累计发表SCI论文20余篇，主持国家自然科学基金项目2项，作为分中心负责人参与国家973项目（免疫细胞联合化疗治疗肺鳞癌的多中心临床研究及新策略研发），主持省自然科学基金和省教育厅科研项目多项，获“河北省青年拔尖人才”荣誉称号并获得资金资助；项目成果获得2018年河北省科学技术进步二等奖， 2017年河北省科学技术进步三等奖， 2013年河北省科学技术进步三等奖，2017年获得河北省“三三三人才工程”第三层次人选。
专家访谈
问黑色素瘤常见基因突变有BRAF 600E突变，那么什么是BRAF突变呢？它有哪些临床意义？汪治宇主任：BRAF基因位于人类第7号染色体上，是人类重要的原癌基因，编码RAF家族苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶。目前检测到的BRAF突变已逾30种，以缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E）最为常见，缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAF V600K）次之。BRAF突变可通过BRAF磷酸化及活化MEK蛋白（MEK1及MEK2），从而引起MAPK通路下游的活化，调节细胞的增殖及存活，因此BRAF突变可被视为导致癌细胞生长的驱动因素。
BRAF突变主要发生在黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌结肠癌及非小细胞肺癌等。该突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用。对于国内患者，治疗前通过检测明确黑色素瘤是否存在BRAF突变情况，对于后续治疗决策的制定，具有十分重要的意义。
问哪些方式可以检测出BRAF突变呢？它的治疗方式有哪些？对于患者有怎样的影响？汪治宇主任：随着人们对细胞信号传导研究以及新型靶向药物研发的进一步深入，为抗肿瘤治疗提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。临床上我们采用基因检测的方式可以检测出BRAF基因突变。
随着新型的化疗、靶向药物以及免疫治疗药物的出现，极大地改变了黑色素瘤临床诊治。治疗方式主要是靶向治疗，单一靶向药治疗或靶向药物联合治疗等。来自我国的大样本原发性黑色素瘤标本分析数据显示，BRAF突变率为25.9%；且BRAF突变是黑色素瘤的独立预后因素。因此，尽早进行基因检测对医生精准选择靶向药物和患者个体化制订治疗策略具有重要价值。
问去年和今年于中国的黑色素瘤诊疗事业而言，意义非凡。各种免疫、靶向治疗的手段接续引入，黑色素瘤治疗有哪些进展和突破？汪治宇主任：是的，近年来的临床研究发现未恶黑治疗以及患者带来希望。COMBI-AD研究5年随访数据于去年9月份正式发表在《新英格兰医学杂志》。研究结果显示，经手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者，通过1年“D+T”双靶方案术后辅助治疗，5年RFS率为52%，中位RFS未达到；安慰剂组5年RFS率为36%，中位RFS为16.6月。相较于安慰剂组，D+T组复发或死亡风险降低49%，且无明显的长期毒副作用。几乎所有亚组中D+T组均显示RFS获益。尽管是基于国外患者开展的研究数据，仍顺利在国内获批了适应证、并很快进入《2020医保药品目录》，填补了该领域的临床空白。
2020年美国癌症研究协会(AACR)年会公布了IMspire150研究III期试验的结果。该研究共纳入514例黑色素瘤患者，与维莫非尼+Cobimetinib相比，PD-L1抗体+双靶组患者PFS显著延长，中位随访18.9个月，研究者评估PFS分别为15.1个月vs 10.6个月；疾病进展风险降低22%，所有亚组中观察到的获益一致。同时，这些患者的ORR达到了71.8%，其中20.5%患者为CR（完全缓解）。所有患者都出现了不同程度的肿瘤缩小。这也进一步说明使用BRAF抑制剂+/-MEK抑制剂治疗后，靶向治疗可将机体调节成更有利于免疫治疗的一种状态，对PD1/PDL1治疗更敏感，产生协同增效。
问什么是双靶治疗?它在黑色素瘤治疗领域中又发挥了怎样特别的作用?汪治宇主任：双靶治疗目前是指达拉非尼联合曲美替尼两个靶向药物联合治疗，也就是我们常说的“D+T”治疗组合。作为国内首个且目前唯一具有BRAF V600突变黑色素瘤晚期治疗及辅助治疗双适应症的靶向方案，通过抑制BRAF信号蛋白的过度表达或突变，以及BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长，来减少肿瘤的发生和发展，无论对临床医生还是患者，都是极大获益。对无脑转移和存在脑转移晚期皮肤黑色素瘤患者的一线治疗推荐中，BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案也均由2019版CSCO指南中的Ⅱ级专家推荐升级为2020版CSCO指南的Ⅰ级专家推荐，且BRAF抑制剂单药方案推荐均相应降级——Ⅰ级降为Ⅱ级；晚期肢端黑色素瘤与皮肤黑色素瘤治疗推荐一致；晚期黏膜黑色素瘤中仍为Ⅱ级专家推荐。
问2021年，很多药物被纳入医保为患者带来福音，在黑色素瘤临床应用上，与过去相比，为患者带来了怎样的获益？汪治宇主任：2021年3月1日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》。在全国各大医院、药房及相关平台正式推行，将惠及更多患者。黑色素瘤领域也有诸多创新药物纳入医保，极大地提升了药物可及性，彰显了国家对于全民健康的高度重视。其中，创新疗法“达拉非尼+曲美替尼”被成功纳入了新版《2020医保药品目录》。除此之外，黑色素瘤领域的“D+T”晚期及辅助治疗方案以及一种国产程序性死亡受体-1（PD-1）单抗（特瑞普利单抗）也被纳入了医保，使得中国黑色素瘤患者也能在医保政策覆盖下不仅得到比肩于国际先进水平的治疗，同时也已可负担的价格，得到更多获益。
从长期随访数据的不断出炉到国内新适应症的逐渐获批，再到指南更新的推荐升级，D+T双靶方案在黑色素瘤的治疗已积累了大量临床试验证据和实践经验，成为优化BRAF突变黑色素瘤治疗策略和预后的重要选择。我们期待更多新型治疗方式的出现为更多黑色素瘤患者带来长存获益。
参考文献 Lu Si ,et al. Eur J Cancer. 2012 Jan;48(1):94-100. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.056. Reinhard Dummer,et al.N Engl J Med，2020，383(12):1139-1148.Grant A.McArthur,et al.Evaluation ofatezolizumab(A),cobimetinib(C),and vemurafenib(V) in previously untreatedpatients with BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma:Primary resultsfrom the phase 3 IMspire150 trial.AACR 2020 Session VCTPL01-Opening ClinicalPlenary CT012.《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2020版）》
声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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