对话专家：黑色素瘤治疗新发展为患者带来信心与希望
作者：王川
既往，黑色素瘤患者的治疗方案选择有限，患者没有非常显著的生存获益。近年来，关于黑色素瘤的发病机制逐渐有了新的发现，比如BRAF和MEK抑制剂被发现可以靶向抑制丝裂原活化蛋白（MAP）激酶通路。在各种新型治疗模式的不断出新下，探讨靶向治疗以及其他治疗模式是未来黑色素瘤的重要发展方向。与癌共舞论坛荣幸邀请到解放军总医院第四医学中心杜楠教授来为我们分享有关黑色素瘤治疗方法的现状与未来。
专家介绍
杜楠 教授
解放军总医院第四医学中心
主任医师
主任医师、教授、博士生导师
北京医师协会转化医学专业委员会副主任委员
中国生命关怀协会专委会副主任委员
北京癌症防治学会免疫治疗专业委员会副主任委员
全军辐射医学专业委员会常委
国家和北京自然科学基金评审专家
美国临床肿瘤协会会员
美国《Med Oncol》杂志编委等多个杂志编委或审稿专家等
专家访谈
与癌共舞论坛：
目前，黑色素瘤的治疗有哪些选择方式？选择其治疗方式的标准为何？
杜楠教授：黑色素瘤的治疗涉及多个学科，总体来说包括手术治疗、辅助全身治疗、放射治疗等。其治疗方式的选择主要根据患者的进展，早期可根据患者情况进行手术治疗，晚期以内科治疗为主的多策略联合治疗。
除了传统化疗、放疗方式，个体化的靶向治疗、免疫治疗也是近年来黑色素瘤治疗领域的新手段。其中，靶向治疗BRAF抑制剂在黑色素瘤首先取得了惊人的结果。根据2010年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，对于携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，给予特异性BRAF抑制剂治疗，能够使绝大多数患者出现完全或部分缓解。
同时，全球的免疫治疗临床实验研究也令人振奋，值得注意的是由于我国属于亚洲人种，与白种人黑色素瘤发病类型的差异，其免疫治疗效果仍需进一步的探索。
与癌共舞论坛：
基于目前已被批准用于治疗黑色素瘤的药物，大量关于黑色素瘤创新疗法探索的临床研究已经完成或正在进行中，请问黑色素瘤创新疗法有哪些值得关注的方向与重点？
杜楠教授：2020ESMO在晚期黑色素瘤一线治疗、耐药后治疗和脑转移治疗等多个重要领域发表重要的进展。其中一线治疗里，一项Ⅱ期临床研究SECOMBIT研究头对头比较了三种序贯策略，包括：A组先双靶（BRAF抑制剂 + MEK抑制剂），进展后换用双免（PD-1+CTLA-4）；B组先双免，进展后换用双靶；C组为B组方案前增加8周双靶诱导期。虽然该研究的OS和最终PFS仍未知，但从目前的进度来看，“靶向-免疫”（A组）或者“靶向-免疫-靶向”（C组）的优势更明显，这一数据需要更长的随访和更成熟的数据来证明。
另一项研究，IMspire150研究比较了抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗(A)联合BRAF抑制剂维莫非尼(V)和MEK抑制剂(Cobimetinib)对比维莫非尼(V)联合Cobimetinib(C)在既往未经治疗的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。入组的患者根据PD-L1(程序性死亡受体-配体1)的表达水平和/或LDH(乳酸脱氢酶)的高低值进行了分层，结果显示ITT(意向性分析)人群与V600E突变人群的PFS获益基本一致；在PD-L1-亚组中，A+V+C三药方案治疗获益在基线LDH升高的患者亚组中更为明显。PD-L1阳性且LDH正常的患者更易从靶向联合免疫方案中获益。
如今黑色素瘤治疗已走向联合治疗方向，无论是靶向联合靶向还是靶向联合免疫，我们希望这些治疗方式的出现能不断为黑色素瘤患者带来获益。
与癌共舞论坛：
之前国内获批创新的双靶治疗黑色素瘤药物。请问双靶治疗在为黑色素瘤治疗领域，包括医生与患者们带来了什么帮助与影响?
杜楠教授：BRAF基因位于人类第7号染色体上，是人类重要的原癌基因，编码RAF家族苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶。目前检测到的BRAF突变已逾30种，以缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E）最为常见，缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAF V600K）次之。
BRAF突变以及受其影响的MAK通路下游的活化常可被视为导致癌细胞生长的驱动因素。双靶治疗就是针对这两个靶点，将BRAF抑制剂和MEK抑制剂（简称D+T）联合治疗黑色素瘤。自双靶治疗方案获批进入我国，之后写入《CSCO黑色素瘤诊疗指南》并作为不可切除BRAF V600突变黑色素瘤患者的一线治疗Ⅰ级推荐，就备受临床医生与患者期待。
医生可以根据患者情况与疾病分型有更多的治疗选择，对于患者，能够使更多在中国的患者，例如肢端型患者避免截肢，获得更长的生存、更好的生活质量。
与癌共舞论坛：
通过许多的创新疗法与药物，以及越来越多药物被纳入医保为患者带来福音，您对于黑色素瘤患者以及中国的疾病现状，您有没有什么建议?
杜楠教授：今年3月，黑色素瘤领域创新疗法“达拉非尼+曲美替尼” 的晚期及辅助治疗方案以及国产程序性死亡受体-1（PD-1）单抗（特瑞普利单抗）成功纳入了新版《2020医保药品目录》，使得中国黑色素瘤患者能在医保政策覆盖下得到比肩于国际先进水平的治疗，得到更多获益。“D+T”方案进入医保，对BRAF突变这部分数量不少、治疗困难的黑色素瘤患者的临床意义以及获益更是非常显著，为他们实现更好疗效和长生存。
在这样好的基础以及政策的加持下，临床医生、研究者、药企也应合作加速在中国开展更多的黑色素瘤疾病管理工作，包括BRAF基因的规范化检测、真实世界临床研究的继续开展等，为患者提供更好的治疗策略和选择。所以患者应该更有信心、更积极的面对疾病。
与所有肿瘤一样，黑色素瘤治疗是一条漫长的道路。希望把肿瘤诊治的最新理念、国际指南、国内规范及相关政策等广泛地传达到基层医疗机构，使基层医生及时、准确地掌握这些重要信息，也就能更加规范地、充分地应用于相应患者，以达到最佳的疗效、实现医疗资源的合理利用。因此，目前的关键是要将这些最新的理念灌输下去，使黑色素瘤患者不要错失获益于创新疗法的机会。
参考文献
N Engl J Med 2010;363:809-19.
Ascierto P.A., et al. ESMO 2020, Oral report LBA45#.
Grant A.McArthur,et al.Evaluation ofatezolizumab(A),cobimetinib(C),and vemurafenib(V) in previously untreatedpatients with BRAFV600 mutation-positive advanced melanomarimary resultsfrom the phase 3 IMspire150 trial.AACR 2020 Session VCTPL01-Opening ClinicalPlenary CT012.
《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2020版）》
声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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