肺腺癌脑转骨转2年2个月，求教下一步方案？

2015年9月确诊，62岁，肺腺癌脑转骨转，基因检测egfr18突变，免疫组化ros1+，cmet+。治疗过程如下：
第一阶段（2015.9-2016.8）特罗凯十个月：刚服用特罗凯时脑部做了伽马刀和全脑放疗。cea逐月缓慢下降，肺部稳定，脑部肿瘤不同程度缩小。2016年8月初检查原发灶增大，双肺多发结节影，特罗凯耐药。
第二阶段（2016.8-2017.1）2992 共五个月：2992吃了两个月的时候肺部肿瘤从原来的3cm缩小至2cm，脑部部分肿瘤消失，其余肿瘤稳定。2017年1月cea比上月上升41%。
第三阶段（2017.1-2017.6）2992+184共五个月：2017年1月下旬开始2992+184，由于失误没吃够药量，并且过年外出吃的断断续续，2月17日检查cea下降，但影像从两月前的双肺多发微结节变为小结节。考虑是前期2992耐药所致。加184够量持续吃应该有效。4月底影像检查肺脑稳定，cea持续下降。5月6月cea上涨，影像稳定。cea上涨期间试过单药2992 yl75毫克还是涨。
第四阶段（2017.6-2017.11月初）2992+280共五个月：为不把184吃彻底耐药，6月中旬决定把184换280。此方案有效时间三个半月。cea持续下降，影像稳定。9月底cea开始上升，10月28日影像脑部出现新发病灶，肺部原发灶稍增大，双肺多发小结节稍增大。本方案期间发生中耳炎，吃药断断续续了一阵。医生说是全脑放疗副作用显现，无太好办法，右耳听力下降。
其余治疗措施：对骨头转移灶从确诊每月进行一次唑来膦酸，已进行26个月。从去年4月份至今参加试验每月一次nkt免疫细胞回输。
总体感觉：1、egfr18突变，2992效果最好，肿瘤能够明显缩小，脑部肿瘤部分消失，说明2992可以入脑。但2992副作用太大，腹泻让体重下降厉害。2、有效期最长的对我家来说还是特罗凯，其余的有效时间都是三四个月cea就开始涨。3、免疫细胞回输有作用，回输后会放慢cea增长速度，或者短期降低cea。
目前病人情况：经过全脑放疗、特罗凯、2992、2992+184，体重从病前145斤最低到过120斤。这半年体重回升到128斤。右耳听力有下降，反应和行动稍显慢，白蛋白和红细胞低于正常值，其余没有明显症状。
2017年11月9日时隔两年两个月进行了肺部第二次穿刺活检，二代测序398个基因。一周前出结果如下：腺癌，免疫组化alk-，ros1（弱+10%），ttf1（+），pd-L1（-）。基因检测期间盲试9291。基因检测结果见下图：
问题：1、针对目前基因检测结果，下一步该怎么走？医生建议不要老按着靶向思路走了，因为从来没化疗过，病人64岁年龄不算太大，建议化疗控制全身。用培美+顺铂+贝伐。看脑部能否控制住，不行再做伽马刀或用替莫挫安。不知道现在病人能否承受副作用。医生说化疗也就30-40%的病人肿瘤能缩小。2、如果不用化疗，是否可以进行射波刀，对多处肿瘤降低癌负荷，然后用免疫细胞控制？3、基因检测结果中有pik3ca，会使tki药物疗效差，因为还有egfr18突变，能否用bkm120联tki药物（如2992）？4、两年前穿刺免疫组化结果就是ros1一个加号，这回穿刺免疫组化又有ros一个加号，但是基因检测阴性，不知道能否吃克唑替尼？ 写的有点乱，请各位大咖支招，不胜感激。

1、可以考虑医生推荐的化疗方案，如果经济上能够承受的话先做两期看看效果和不良反应；
2、主力靶药包括2992、来那替尼（文献1）、达克替尼（文献2），可以评估用达克替尼替代阿法替尼来联合BKM120；ROS1暂时先放一放，看一下联BKM120的效果；
3、脑部病灶的出现及全脑放、射波的介入使得血脑屏障不再牢固，这会使得原本就有一定入脑效果的培美、达克替尼更能发挥对脑部病灶的疗效；至于脑部是否再次介入射波，个人认为非不得已情况下还是先不要上，可能想法不成熟，只是担心患者的反应能力或认知能力会进一步退化。

参考文献：
1、《Neratinib, an Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor: Results of a Phase II Trial in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer》
2、《EGFR Exon 18 Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity to Afatinib or Neratinib as Compared with First- or Third- Generation TKIs》

yohoo 发表于 2017-11-30 23:48
1、可以考虑医生推荐的化疗方案，如果经济上能够承受的话先做两期看看效果和不良反应；
2、主力靶药包括2992、来那替尼（文献1）、达克替尼（文献2），可以评估用达克替尼替代阿法替尼来联合BKM120；ROS1暂时先放一放，看一下联BKM120的效果；
3、脑部病灶的出现及全脑放、射波的介入使得血脑屏障不再牢固，这会使得原本就有一定入脑效果的培美、达克替尼更能发挥对脑部病灶的疗效；至于脑部是否再次介入射波，个人认为非不得已情况下还是先不要上，可能想法不成熟，只是担心患者的反应能力或认知能力会进一步退化。

参考文献：
1、《Neratinib, an Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor: Results of a Phase II Trial in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer》
2、《EGFR Exon 18 Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity to Afatinib or Neratinib as Compared with First- or Third- Generation TKIs》

谢谢您的回复。现在比较担心头部，如果2992已经耐药，299804还会有效吗？

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wwhvvv 发表于 2017-12-1 07:11
谢谢您的回复。现在比较担心头部，如果2992已经耐药，299804还会有效吗？

除非做脑脊液的基因测序，否则无法得知脑部的耐药机制，所以上有一定入脑效果的培美化疗方案是合理选项之一；从一些临床数据上看，脑部转移以继承原发灶突变为主，前期的治疗业已验证这种可能性较大；从最新的耐药报告来看，PI3K下游信号链激活可能导致2992耐药，脑部转移病灶可能继承这一耐药机制，也有可能是几率较高的MET或T790M引发。

yohoo 发表于 2017-12-01 07:56
除非做脑脊液的基因测序，否则无法得知脑部的耐药机制，所以上有一定入脑效果的培美化疗方案是合理选项之一；从一些临床数据上看，脑部转移以继承原发灶突变为主，前期的治疗业已验证这种可能性较大；从最新的耐药报告来看，PI3K下游信号链激活可能导致2992耐药，脑部转移病灶可能继承这一耐药机制，也有可能是几率较高的MET或T790M引发。

就是在用2992+280四个半月时发现脑部新增病灶，应该不会是met了吧？基因检测期间盲试9291，也是在赌脑部会不会有t790m。现在肺部基因检测结果出来是没有t790m。我也感觉脑部可能120联804可能会有效。不过我家还有个丰度高达78%的csmd3，没有靶向药。

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yohoo 发表于 2017-12-01 07:56
除非做脑脊液的基因测序，否则无法得知脑部的耐药机制，所以上有一定入脑效果的培美化疗方案是合理选项之一；从一些临床数据上看，脑部转移以继承原发灶突变为主，前期的治疗业已验证这种可能性较大；从最新的耐药报告来看，PI3K下游信号链激活可能导致2992耐药，脑部转移病灶可能继承这一耐药机制，也有可能是几率较高的MET或T790M引发。

谢谢您，懂得真多。顺便顶一下。

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