关于9291是否是促免疫型靶向药物的讨论

先看一篇文献：
用靶向药最怕耐药问题，为何这个“神药”例外？ 谈医论药
来源：健康不是闹着玩儿 时间：2016-11-25  评论： 0  阅读： 892 A+ A-
导读
世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药物是啥？2001年上市的格列卫。目前长期疗效最好的靶向药物是啥？还是2001年上市的格列卫。
（一）

世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药物是啥？

2001年上市的格列卫。

目前长期疗效最好的靶向药物是啥？

还是2001年上市的格列卫。

它针对的是白血病特有的BCR-ABL融合突变基因。单凭这一个药，就让慢粒白血病患者五年存活率从30%一跃到了90%。

不仅如此，长期跟踪结果显示，如果用药2年后癌细胞检测不到的话，患者8年生存率高达95.2%，和普通人群无统计学差异，死亡的4.8%里多数为意外，和癌症无关。

所以，格列卫是当之无愧的“神药”。

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但回头来看，这其实非常奇怪！因为几乎其它所有的靶向药物，都面临一个巨大挑战：耐药性。

肺癌里的EGFR靶向药物，ALK靶向药物，黑色素瘤的BRAF靶向药物，通常一开始疗效都非常好，但几乎无一例外会出现抗药性：由于肿瘤出现新的突变，靶向药物失效。因此，通常单凭一个靶向药物，很少能让患者长期生存。

格列卫例外。

虽然也有患者对格列卫产生耐药性，但相对别的靶向药物比例低很多。大量患者仅仅依靠这一种靶向药物，就把癌症变成了慢性病。

为什么呢？

（二）

格列卫上市后，还有很多科学家在继续研究它，但其中两个研究结果，让大家很迷茫。

结果1：格列卫其实无法杀死所有BCR-ABL突变白血病细胞。有些癌细胞对格列卫不敏感。

结果2：有些患者使用格列卫一段时间后，由于种种原因停药。但这些患者仍有很大比例长期存活，癌症不复发。

1和2放在一起，非常不合理。如果格列卫不能杀死所有癌细胞，那么停药后肯定会复发。除非人体内有什么玩意儿在停药后还能继续杀伤癌细胞？

后续的两类研究提供了线索：

结果3：使用过格列卫后，患者体内针对癌细胞的免疫细胞数量大大增加。

结果4：在老鼠模型中，如果剔除免疫细胞，格列卫疗效大打折扣，癌症复发频繁，无法长期存活。

3和4放在一起，得出了一个意外，但非常重要的结论：

格列卫能激活免疫系统对抗癌细胞！

这绝对是无心插柳。

研发格列卫的时候大家一心只想把癌细胞弄死，没人关心免疫系统。这个药上市产生特别好的疗效，大家理所应当认为主要因为药物能很好地抑制BCR-ABL突变基因，从而彻底杀死白血病细胞。

但显然，除了能特异杀死大量癌细胞以外，格列卫还能同时激活对抗癌细胞的免疫系统。

靶向+免疫，双剑合璧，所以格列卫才成为了“神药”。

当然，格列卫耐药比例远低于其它靶向药物，其中的原因很可能不止一个，包括血液中药物分布更均匀，慢粒癌细胞生长比较缓慢，癌细胞本身的异质性更低，等等。但免疫细胞能干掉残余癌细胞，肯定是阻止癌症复发，让患者长期生存的最大功臣之一。

人类开发出来的第一个针对癌细胞突变的靶向药物，居然意外也是个免疫药物。

瞎猫撞上死耗子。但无所谓，因为某四川的前辈说过：不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。

药嘛，好用就行。

（三）

格列卫的故事并不是个案，随着对癌症和免疫系统关系的研究越来越多，我们发现不少靶向药物其实也能影响免疫系统，也是免疫药物！

不信咱们再来看另一个例子。

黑色素瘤，有很多由于BRAF基因突变导致，因此药厂开发了针对BRAF突变的靶向药物，目前上市的有俩，Zelboraf和Tafinlar。

这俩BRAF靶向药物效果都不错，把患者2年生存率从15%提高到了38%。和格列卫故事类似，大家都以为这俩药物作用机理就是抑制突变的BRAF基因，杀死癌细胞。但某一天，几个科学家灵光一现，说咱们看看用药前后，肿瘤里的免疫细胞情况吧？

结果他们被震惊了！

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大家可以明显看到，用药前，黑色素瘤里主要是癌细胞（一个蓝色小点就是一个癌细胞），少数免疫细胞（棕色）或许有心杀敌，但力量对比悬殊，显然力不从心。但使用BRAF靶向药物后，大量免疫细胞进入肿瘤，包围癌细胞，准备作战。

因此，BRAF靶向药物，除了直接杀死黑色素瘤细胞，还能发出信号，召唤免疫细胞进入肿瘤。

这其中的原理到目前还不是完全清楚，但毫无疑问，和格列卫一样，这个靶向药物，也同时是免疫药物。同样是无心插柳，同样是瞎猫撞上死耗子。

但还是无所谓，因为某四川的前辈说过：不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。

药嘛，好用就行。

（四）

故事到这里并没有结束，由于这个研究，大家后来陆续发现有其它靶向药物也有类似功能，能把免疫细胞引入肿瘤。这类靶向药物可以称为“促免疫型靶向药物”。

但遗憾的是，单靠吸引免疫细胞进入肿瘤还不够，很多免疫细胞进入肿瘤后，马上进入“吃瓜群众”模式，只围观，不杀敌。其中一个重要原因是癌细胞已经进化出了“免疫抑制”功能，会伪装，告诉免疫细胞“兄弟，自己人，别K我”。

遇到这种骗子，咋办？

别着急，最近出现的新型免疫药物，比如PD1（或PD-L1）抑制剂，其作用就是揭开癌细胞伪装，让免疫细胞开始攻击。

理论上，“促免疫型靶向药物联合免疫疗法”的混合疗法效果应该不错。前者把免疫细胞引入肿瘤，后者让免疫细胞开始攻击。

这幅画面，想想就让人觉得兴奋。

最近，结直肠癌中首先出现了成功的苗头，在一个小型1期临床试验中（编号NCT01988896），患者使用“促免疫型靶向药物Cobimetinib”联合“PD-L1抑制剂Atezolizumab”的混合疗法后，实现了17%肿瘤缩小率，和39%疾病控制率（缩小+稳定）。

这个结果非常让人兴奋，因为历史结果显示，参与这个临床试验的这些患者，如果单用免疫疗法，肿瘤缩小的几率几乎为0。而现在，促免疫型靶向药物，让他们开始响应免疫疗法。

理论上，所有促免疫性靶向药物，都能对免疫疗法产生不同程度的积极推动作用，两种药物联合使用，效果可能很不错。很期待大规模临床试验来证明这样的猜想。

要说明的是，并不是所有靶向药物都能激活免疫系统，甚至有些明显是抑制免疫反应的。现在，研究各个靶向药物对免疫系统的影响是最热门的研究方向之一。

（五）

“促免疫型靶向药物”和“免疫疗法“联合使用有双重意义。一方面，利用免疫疗法来降低靶向药物耐药的可能，另一方面，利用靶向药物来增强免疫疗法的效果。

不管靶向药物，还是免疫药物，有效的就是好药，但我们真正寻找的，是最好的混合疗法。

就像虽然黑猫，白猫，抓住老鼠就是好猫，但我们最喜欢的其实还是那个胖乎乎的黑白混合猫！


文章来源：https://news.yaozh.com/archive/18115.html





在我印象中，国外2015年曾经有9291联合pd1的临床试验，但是试验不久死了2个人就给叫停了

从这两条线索可以有个粗略的判断：

这两个人可能死于强烈的免疫反应（免疫风暴等，不然不会那么快出事），另外一个重要的情况是：9291可能是“促免疫型靶向药物”

9291招来了大量的免疫细胞，pd1一旦解除免疫刹车，大量免疫细胞开始疯狂攻击癌细胞和正常细胞，由于叠加效应太过了（放火放的太大造成了免疫风暴）
结果不可收拾

以上纯属推测，请轻喷