EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗NSCLC合并多发性脑转移瘤

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作者：朱女士

脑转移瘤——晚期NSCLC最常见的远处转移之一

脑转移瘤(BRM)是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者最常见的远处转移瘤之一，临床预后较差。随着表皮生长因子受体(EGFR)激活突变的发现，EGFR抑制剂（EGFR-TKI）在很大程度上延长了EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期(PFS)，从而改变了NSCLC患者的临床预后。目前，有研究报道第三代EGFR-TKI(例如奥希替尼)具有良好的中枢神经系统(CNS)穿透性和活性，在EGFR突变合并多发性脑转移瘤患者中显示出比第一代EGFR-TKIs更好的中枢神经系统疗效。但是，除了奥希替尼之外，难道就再也没有其他可供选择的治疗方案吗？

贝伐单抗——美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药

血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在NSCLC的血管生成和进展中起着重要作用。既往研究表明，同时抑制EGFR和VEGF/VEGFR通路可以在抗肿瘤活性上产生更好的疗效，而且同时阻断VEGF/VEGFR和EGFR通路还可以消除对EGFR-TKIs的原发耐药性以及EGFR T790M突变产生的获得性耐药性。因此，EGFR-TKI联合血管生成抑制剂的抗癌方案也备受临床关注。

贝伐单抗，又名阿瓦斯汀（Bevacizumab，Avastin），是重组的人源化单克隆抗体，可以通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起到抗癌作用。2004年2月26日，贝伐单抗获得FDA的批准上市，这也是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。

EGFR-TKIs联合贝伐单抗是否能使NSCLC合并多发性BRMS的患者受益呢？

既往的两项临床试验(JO25567和NEJ026)证实了EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗晚期非鳞状EGFR突变NSCLC患者的PFS显著长于单独使用EGFR-TKIs。但是前期研究并未纳入多发性BRMS的NSCLC患者，因此，EGFR-TKIs联合贝伐单抗是否能使那些患有多发性BRMS的患者受益仍未确定。近期，有研究报道了EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗EGFR突变NSCLC合并多发性BRMS患者的临床疗效[1]，下面我们来一起看看这项研究的具体结果吧。

01研究方法

本研究是一项回顾性研究，共纳入208例EGFR突变型非小细胞肺癌合并多发性脑转移瘤(>3个病灶)患者。这208例患者中有149名患者接受EGFR-TKIs单一治疗，59名患者接受EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗(图1）。这项研究中使用的EGFRTKI包括吉非替尼(250毫克，每天一次)、厄洛替尼(150毫克，每天一次)和埃克替尼(125毫克，每天三次)。贝伐单抗的剂量为15 mg/kg，静脉滴注，21天为1个周期。本研究每隔6-8周评价颅内肿瘤反应(MRI)和颅外肿瘤反应(CT)，包括完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定病变(SD)或进展病变(PD)。在治疗开始后一个月评估患者治疗反应，然后每两个月评估一次，并对不良事件进行分级。

图1 本研究共纳入208例EGFR型NSCLC合并

多发性多发性脑转移瘤患者

02研究结果

本研究结果显示EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的颅内客观缓解率为66.1%，而单用EGFR-TKIs治疗的患者的颅内客观缓解率为41.6%，因此EGFR-TKIs联合贝伐单抗在颅内客观缓解率方面显著优于EGFR-TKIs单一治疗（P=0.001)。

EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的全身性缓解率为74.6%，而单用EGFR-TKIs治疗的患者的全身性缓解率为57.1%，因此EGFR-TKIs联合贝伐单抗在全身性缓解率方面也显著优于EGFR-TKIs单一治疗（P=0.019)。

EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的颅内PFS（即iPFS，指从开始接受一线治疗之日起至颅内进展或死亡之日的时间）为14.0个月，而单用EGFR-TKIs治疗的患者的颅内PFS为8.2月，因此EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的颅内PFS显著长于EGFR-TKIs单一治疗患者（P<0.001)（图2）。

图2 EGFR-TKIs联合贝伐单抗的颅内PFS显著长于

EGFR-TKIs单一治疗

EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的全身性PFS（即sPFS，指从开始接受一线治疗之日起至全身性进展或死亡之日的时间，颅内进展除外）为14.4个月，而单用EGFR-TKIs治疗的患者的全身性PFS为9.0月，因此EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的全身性PFS显著长于EGFR-TKIs单一治疗患者（P<0.001)（图3）。

图3 EGFR-TKIs联合贝伐单抗的全身性PFS

显著长于EGFR-TKIs单一治疗

本研究结果还报道EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的总生存期(OS)为29.6个月，而单用EGFR-TKIs治疗的患者的总生存期为21.7月，因此EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的患者的总生存期显著长于EGFR-TKIs单一治疗患者（P<0.001)（图4）。多变量分析结果显示贝伐单抗的加入与延长的颅内和全身性PFS和OS独立相关。

图4 EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的总生存期

显著长于EGFR-TKIs单一治疗

03不良反应

EGFR-TKIs联合贝伐单抗组有50例患者(84.7%)出现Ⅲ度不良反应，而EGFR-TKIs单用组有85例(57.0%)患者出现Ⅲ度不良反应。EGFR-TKIs联合贝伐单抗组患者最常见的不良反应是皮疹、高血压、腹泻和甲沟炎，而EGFR-TKIs单药治疗组患者最常见的不良反应是皮疹、腹泻、甲沟炎和肝功能紊乱或肝功能异常。在59例EGFR-TKIs联合贝伐单抗患者中有26名(44.1%)需要减少EGFR-TKIs的剂量，而在149名EGFR-TKIs单药治疗患者中有62名(41.6%)需要减少EGFR-TKIs的剂量。此外，两组患者中均无颅内出血和大咯血病例。因此，EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗的不良反应并未高于EGFR-TKIs单药治疗。

04结论

既往临床试验(JO25567和NEJ026)证实了EGFR-TKIs联合贝伐单抗治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的PFS显著长于EGFR-TKIs单药治疗，但对于多发性BRMS的NSCLC患者的疗效尚不明确。本研究结果显示EGFR-TKIs联合贝伐单抗不仅对晚期EGFR突变NSCLC患者有效，而且对NSCLC合并多发性BRMS的患者同样安全、有效。因此EGFR-TKIs联合贝伐单抗的治疗策略值得临床关注和进一步研究。