疾病控制率100%！国产靶向药惠及更多罕见突变肺癌患者

作者：seacat

上一篇我们介绍了国外KRAS G12C 小分子抑制剂进展（点击阅读）。其实国内药企在KRAS G12C 小分子抑制剂研发方面一点也不落后于国外，目前国内已经有两款KRAS G12C 小分子抑制剂获批二线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，结直肠癌和胰腺导管癌适应症也在开展研究。

这些药物的疗效并不逊色于国外的KRAS G12C 小分子抑制剂，且相对国外获批的两款早期KRAS 小分子抑制剂有较低的胃肠毒性。此外国产KRAS G12C 小分子抑制剂联合用药的药物选择与国外有所不同，并不联合PD-1单抗，体现了一定的特点和创新性。

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氟泽雷塞

国内首款获批KRAS 小分子抑制剂

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非小细胞肺癌

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氟泽雷塞（商品名：达伯特®）是劲方医药开发的KRAS G12C 小分子抑制剂，上市许可持有人为信达生物。2024年8月国家药品监督管理局通过优先审评程序批准氟泽雷塞适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）成人患者。注意优先评审批准的品种虽然获批上市，但仍然需要后续确证性研究数据通过评审才能最终“转正”。

注册性研究结果显示，氟泽雷塞总体耐受性良好。截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受试者纳入分析。独立影像学评审委员会（IRRC）评估确认的客观缓解率（cORR）达49.1% (95% CI: 39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）达90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位缓解持续时间（DoR）未达到。中位无进展生存期（PFS）9.7个月（95%CI: 5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未达到，12个月OS率为54.4%。

氟泽雷塞单药治疗最常见的治疗相关不良反应 (TRAE) 包括贫血 (44.8%)、丙氨酸氨基转移酶升高 (28.4%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (27.6%)、乏力 (26.7%) 和蛋白尿 (25.0%)。总共有 7.8% 的患者因 TRAE 而停止治疗。

劲方医药也通过联合用药策略让氟泽雷塞提高疗效挑战NSCLC一线治疗，不过联用的药物是西妥昔单抗（EGFR单抗），这与国外多用PD-1单抗不同。KRAS 小分子抑制剂+EGFR单抗的方案通常用于结直肠癌后线治疗，用于KRAS G12C突变NSCLC一线治疗有独到之处：这是一个不受PD-L1表达限制的无化疗方案，而且可以避免PD-1和小分子抑制剂联用增加肝毒性的风险。

KROCUS 研究评估了氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效和安全性，共有40例受试者入组，其中33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估：客观缓解率（ORR）为81.8%、疾病控制率（DCR）为100%；多数可评估患者（27/33）达到肿瘤缓解，其中1例达到完全缓解，另外2例达到部分缓解的患者也观察到靶病灶缩小100%。7 例脑转移患者中有 5 例 (71.4%) 获得部分缓解。9 例检测了基线 PD-L1 表达的患者（6 例 TPS≥1%，3 例TPS <1%）均获得 部分缓解。从缓解率看氟泽雷塞联合西妥昔单抗并不逊色于KRAS G12C 小分子抑制剂联合PD-1单抗，能否超越就要看PFS和OS了。

5 例患者 (18.5%) 出现 3级（G3） TRAE，没有 G4 或 5 TRAE。3 例患者 (11.1%) 因 TRAE 减量/暂停氟泽雷塞，但没有患者终止治疗。1 例患者（3.7%）因TRAE减量/暂停西妥昔单抗，3 例 (11.1%)患者 因 TRAE 终止使用西妥昔单抗。

                               
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图一 氟泽雷塞联合西妥昔单抗的不良事件汇总

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结直肠癌

氟泽雷塞也开展了单药治疗结直肠癌的研究，CSCO 2024大会报道的汇总分析显示，600mg 每两次剂量组48例KARS G12C突变结直肠癌受试者确认的ORR为45.8%（22/48），DCR为89.6%（41/48）；中位PFS随访时间11.3个月，中位PFS为8.2个月。其中共有27例受试者既往接受了2线及以上的系统性治疗, cORR为63.0%（17/27），DCR为88.9%（24/27）。56例至少接受1次治疗的受试者中，中位OS为17.0个月，OS尚不成熟。

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安全性方面，与前期报道的数据一致，总体耐受性良好，未提示新的安全性信号。共有94.6%（53/56）的受试者发生药物相关不良事件（TRAE），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、白细胞计数降低和血胆红素升高。胃肠道毒性（呕吐、恶心和腹泻）发生率低，仅有2例发生恶心，1例发生腹泻，且均为3级以下。25.0%的受试者发生3级TRAE，无4级和5级的TRAE以及导致治疗终止的TRAE发生。

2023年5月氟泽雷塞被CDE纳入突破性治疗品种拟用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌（CRC）患者。

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图二 氟泽雷塞研究状态

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格索雷赛，三癌种突破性疗法

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非小细胞肺癌

格索雷赛（商品名：安方宁®）是正大天晴和益方生物合作开发的KRAS G12C 小分子抑制剂，24年11月获附条件批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。注意，附条件批准意味着还没“转正”。

注册性II期研究数据显示：123例疗效可评估患者中，ORR为52.0%（95%CI：42.8-61.1），DCR为88.6%（95% CI：81.6-93.6）。中位PFS为9.1个月（95% CI：5.6-10.3），12个月PFS率估计为36.4%（95% CI：27.0-45.8）。中位总OS为14.1个月（95% CI：11.5-17.3），12个月OS率估计为57.2%（95% CI：47.6-65.6）。

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安全性方面， 95.9%的患者报告了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中51.2%的患者经历了3级及以上的严重不良事件。3级及以上不良事件TRAEs主要包括肝脏和胃肠道事件，如肝酶升高和轻微的恶心及呕吐。最常报告（≥15%）的TRAE（任何级别）包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、贫血、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、呕吐、恶心等。

有30.1%的患者需要降低剂量，41.5%的患者需要暂停治疗，不过没有患者终止治疗。

从安全性数据看，这个药肝毒性比较明显，所以有大量的患者需要降低剂量或暂停用药，不过肝酶升高一般不会明显影响生活质量，经过降低剂量和暂停用药，倒没有患者终止治疗。

                               
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图三 格索雷赛单药治疗NSCLC安全性汇总

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格索雷赛也是通过联药策略挑战一线治疗，联的药也不是PD-1单抗，很明显是要避免进一步增加肝毒性的风险了。格索雷赛一线治疗联用的药物是应世生物设计的Ifebemtinib（IN10018，BI853520），这是一种靶向黏着斑激酶（FAK）的高效、高选择性的小分子抑制剂。FAK在许多对肿瘤发展至关重要的细胞功能如粘附、迁移、增殖和免疫逃逸中都起作用，FAK抑制剂可通过癌细胞或免疫介导作用来抑制肿瘤生长和转移。研究还表明，除了单药有效性之外，Ifebemtinib有望克服肿瘤基质纤维化屏障，提高局部免疫功能，从而提高靶向治疗、化疗以及免疫治疗等的疗效。

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格索雷赛联合Ifebemtinib一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的II期研究中，有31例可评估患者，疗效结果如下：

ORR达到90.3%，DCR达到96.8%。31例患者中共计28例达到部分缓解（PR），2例达到稳定疾病（SD）；

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持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的数据尚未成熟，仍在继续随访中。

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联合治疗的安全性与每种单药相当，且无附加毒性。未报告与Ifebemtinib或格索雷赛相关的死亡。经研究者评估，4 例患者（12.1%）出现Ifebemtinib相关严重不良事件（腹泻、肠炎、外周水肿和蛋白尿），所有严重不良事件也被认为与格索雷赛相关。经研究者评估，6 例患者（18.1%）出现 ≥ 3 级Ifebemtinib相关不良事件，且也均与格索雷赛相关。大多数Ifebemtinib相关不良事件为 1 级或 2 级。没有导致研究治疗终止的事件。

2024年11月国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，IN10018片拟纳入突破性治疗品种，适应症为联合D-1553（格索雷赛）治疗一线KRAS G12C突变阳性的局晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。有望为患者提供一种全口服，无化疗的一线治疗方案。

                               
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图四 CDE突破性疗法公示

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结直肠癌

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2024年6月格索雷赛被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物程序，拟用于联合西妥昔单抗注射液用于经二线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶和抗VEGF单抗）失败的、KRAS G12C突变阳性的、手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌。

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ESMO 2023大会报道格索雷赛联合西妥昔单抗后线治疗KRAS G12C突变结直肠癌研究，数据显示在40例患者中，有18例患者部分缓解（PR），20例患者疾病稳定（SD），ORR为45.0% (18/40)，疾病控制率（DCR）为95.0% (38/40)。在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小。中位PFS为7.6个月（95% CI：5.5，10.0）。中位总生存期（OS）尚未达到，预计的9个月OS率为82.4%（95%CI：62.0，92.5）。

安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为轻度或中度。最常见（发生率≥ 10%）的TRAE有皮疹、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、甲沟炎、血胆红素升高、皮肤裂、便秘、痤疮样皮炎、腹泻、皮肤干燥和恶心。3级TRAE包括皮疹，痤疮样皮炎，低镁血症和瘙痒性皮疹。无4/5级TRAE。

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图五 格索雷赛联合西妥昔单抗治疗结直肠癌的安全性汇总

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ESMO 2024大会报道了格索雷赛联合Ifebemtinib后线治疗KRAS G12C突变结直肠癌的研究，数据显示15例结直肠癌患者中，ORR 为 50.0% (95%CI: 23.0, 77.0), DCR为85.7% (95%CI: 57.2, 98.2), 中位PFS 为7.7个月 (95%CI: 2.8, NE),中位OS尚未达到。这个疗效数据看起来和联合西妥昔单抗差不多。

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胰腺导管腺癌

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KRAS G12C突变在胰腺导管腺癌中发生率较低，不过目前缺乏针对性药物。2024年6月，格索雷赛被CDE纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌。

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2023年ESMO大会报道格索雷赛治疗晚期KARS G12C突变胰腺导管腺癌的数据，在14例患者中ORR为35.7%（5/14），DCR为85.7%（12/14），中位PFS为8.54个月（95%CI, 2.73, NA）。有1例不在本次分析中的患者，接受其他KRAS G12C 小分子抑制剂治疗耐药进展后再接受格索雷赛治疗也取得部分缓解。

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14例患者中，9例（64.3%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中，发生率≥10%的TRAE有丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、血胆红素升高、食欲减退、及呕吐。3级TRAE发生在3例（21.4%）患者中，包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、及血碱性磷酸酶升高。未有患者报告4/5级TRAE。

                               
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图片来源：摄图网

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戈来雷塞肺癌即将获批，

三癌种齐发，对标PD-1+化疗

戈来雷塞（Glecirasib, JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C 小分子抑制剂，在NSCLC、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线治疗适应症已经递交上市申请，并获优先评审，研发状态详见下图：

                               
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图六 戈来雷塞研发状态

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非小细胞肺癌

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根据发布在《自然医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。

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安全性方面，常见TRAE包括：贫血（56.3%）、血胆红素升高（48.7%）、谷丙转氨酶ALT升高（35.3%）、谷草转氨酶AST升高（35.3%）、高甘油三酯血症（28.6%）、GGT升高（16.0%）。常见的3级TRAE包括：血胆红素升高（6.7%）、ALT升高（10.9%）、AST升高（10.9%）、高甘油三酯血症（7.6%）、GGT升高（5.9%）。

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TRAE导致37.8%的患者暂停用药，18.5%的患者减低剂量，5%的患者终止治疗。

                               
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图七 戈来雷塞单药治疗相关不良事件汇总

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戈来雷塞挑战NSCLC一线治疗也是采取联药策略，也同样不联合PD-1单抗，而联合是加科思自家的SHP2 抑制剂JAB-3312，这也是一个全口服，无化疗的一线治疗方案。

研究数据显示戈来雷塞联合JAB-3312一线治疗KRAS G12C突变 NSCLC的ORR达到76.5%，DCR达到93.1%，中位PFS达到12.2个月。戈来雷塞联合JAB-3312一线治疗的疗效数据不管是在总体患者中还是不同PD-L1表达水平的患者中均超越PD-1/PD-L1单抗+化疗的历史疗效数据（详见图八、图九）。最常见的 (> 20%) TRAE 包括贫血、ALT/AST 升高、高甘油三酯血症、胆红素升高、中性粒细胞减少/白细胞减少、肌酸激酶升高和水肿。这种联合疗法没有观察到重叠毒性。

加科思对联合疗法很有信心，已经开展戈来雷塞联合JAB-3312一线治疗KRAS G12C突变非鳞 NSCLC的III期注册性研究，对照组是替雷利珠单抗（PD-1单抗）联合培美曲塞和卡铂。2024年8月已经有患者入组。虽然戈来雷塞二线治疗NSCLC的适应症还未获批，但一线治疗的III期研究推进得最快，有望先夺头筹。

                               
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图八 戈来雷塞联合JAB-3312一线治疗KARS G12C突变NSCLC的疗效数据，留意PD-L1<1%的患者也有不错的疗效

                               
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图九 KEYNOTE-189和真实世界研究中 PD-1/PD-L1单抗联合化疗一线治疗NSCLC的疗效

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结直肠癌

结直肠癌方面，也是采取联合西妥昔单抗的方案，目前是推进到III期注册性研究。

II期研究数据显示，47例经治的KRAS G12C突变结直肠癌患者接受戈来雷塞联合西妥昔单抗治疗，46例疗效可评估，ORR为50%（23/46），DCR为87.0%（40/46），中位PFS为为 6.9 个月（95%CI：5.4-6.9），中位 OS 为 19.3 个月（95%CI：13.1, NE）。

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最常见的TRAE（>20%）是皮疹、皮肤裂痕、血胆红素升高、ALT 升高、AST 升高、贫血和蛋白尿。9 名（19.1%）患者发生 3-4 级 TRAE。未发生 5 级 TRAE。2 名（4.3%）患者因 TRAE 停止治疗。

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胰腺导管腺癌

一项汇总分析显示，28例KRAS G12C突变胰腺导管腺癌患者接受单药戈来雷塞治疗，13例获得确认的部分缓解（PR），确认的客观缓解率（ORR）为46.4%（13/28），疾病控制率（DCR）为96.4%；中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为4.1个月和5.5个月（95%CI 1.2,13.1）。

                               
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图片来源：摄图网

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总结

国内在研的KRAS G12C 小分子抑制剂还有不少，上述三款是进度比较快，疗效也比较确切的。

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虽然KRAS G12C 小分子抑制剂的赛道已经相当拥挤了，但是KRAS突变癌症还有相当多未被满足的需求，因为KRAS G12C突变只占KRAS突变的一部分，主要是非小细胞肺癌，而结直肠癌和胰腺导管腺癌中KRAS G12D、G12V突变才是多数，目前还没有靶向药获批但已有多种药物进入临床研究阶段，下一篇我们将介绍KRAS G12D 小分子抑制剂、泛KRAS 小分子抑制剂。

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参考文献

1、 国内首个KRAS G12C抑制剂获批上市：达伯特®（氟泽雷塞）正式获批治疗晚期非小细胞肺癌

http://www.genfleet.com/press_release-152

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2、 Vanesa Gregorc, Maria González-Cao,et al. KROCUS: A phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib (GFH925) in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC.

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3、 氟泽雷塞（KRAS G12C抑制剂）单药治疗晚期结直肠癌最新数据登陆2024年CSCO大会口头报告

http://www.genfleet.com/press_release-162

4、 正式获批！安方宁®（KRAS G12C抑制剂格索雷塞）获得中国国家药品监督管理局批准上市

https://www.inventisbio.com/2024/11/11/%e6%ad%a3%e5%bc%8f%e8%8e%b7%e6%89%b9%ef%bc%81%e5%ae%89%e6%96%b9%e5%ae%81%ef%bc%88kras-g12c%e6%8a%91%e5%88%b6%e5%89%82%e6%a0%bc%e7%b4%a2%e9%9b%b7%e5%a1%9e%ef%bc%89%e8%8e%b7%e5%be%97%e4%b8%ad/

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7、2023 ESMO | Garsorasib+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌，疗效显著！

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Song, Z. et al.

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9、2023 ESMO | Garsorasib（D-1553）在晚期胰腺癌中临床数据首次公布，展现有希望的疗效！

https://www.inventisbio.com/2023/10/23/2023-esmo-garsorasib%ef%bc%88d-1553%ef%bc%89%e5%9c%a8%e6%99%9a%e6%9c%9f%e8%83%b0%e8%85%ba%e7%99%8c%e4%b8%ad%e4%b8%b4%e5%ba%8a%e6%95%b0%e6%8d%ae%e9%a6%96%e6%ac%a1%e5%85%ac%e5%b8%83%ef%bc%8c%e5%b1%95/

10、Yuankai Shi,et al.Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial

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11、J. Wang,et al. Efficacy of Glecirasib in Combination with JAB-3312 as a Front-line Treatment for Patients with KRAS p.G12C mutated NSCLC with PD-L1 Expression Levels or Co-mutations. Posted at ESMO 2024.

12、Jian Li，et al. Efficacy and safety of glecirasib (JAB-21822) monotherapy and in combination with cetuximab in patients with KRAS G12C-mutated advanced colorectal cancer.

      Doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.191

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13、Jian Li,et al. Preliminary activity and safety results of KRAS G12C inhibitor glecirasib (JAB-21822) in patients with pancreatic cancer and other solid tumors.

     Doi: 10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.604

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