晚期肝癌分子靶向治疗(多吉美加上特罗凯无法显著延长病人存活)

(本文作者林宗哲医师)
多吉美Sorafenib和其他临床发展受阻的血管新生标靶治疗

自从sorafenib在晚期肝细胞癌的两个大型第三期临床试验(SHARP trial & Asian-Pacific trial)发表后，晚期肝细胞癌第一次有了实证有效、可改善病人存活的标靶治疗药物。尔后，多吉美sorafenib陆续得到许多国家食品药物管理单位的认可，成为晚期肝癌治疗的标准用药，并促成后继许多标靶治疗药物在晚期肝癌进行临床试验。

然而，时至2013年中，尚未有其他药物取得如多吉美sorafenib一样的成功。其中有几个重要的抗血管新生标靶治疗，如sunitinib、brivanib、以及linifanib(ABT-869)已有重要的第三期临床试验结果已经发表。在一个晚期肝癌第一线治疗的第三期临床试验中，控制组sorafenib (800毫克/天, 病人数=544)的无疾病进展存活期(time-to-progression)与总存活期分别为4.0个月及10.0个月；而sunitinib (37.5毫克/天, 病人数=529)组的无疾病进展存活期与总存活期则为4.1个月及8.1个月，总存活期明显短于sorafenib组(P=0.0019)。

在另一个晚期肝癌第一线治疗的第三期临床试验中，控制组sorafenib (800毫克/天, 病人数=303)的无疾病进展存活期与总存活期为4.1个月及9.9个月；而brivanib (800毫克/天, 病人数=299)组的无疾病进展存活期与总存活期为4.2个月及9.5个月，brivanib并未展现优于sorafenib的病人存活成绩。而linifanib的第一线第三期临床试验则登录了1,035位患者，并以1:1随机分配至linifanib (17.5毫克/天)或sorafenib (800毫克/天)治疗组。Linifanib同样未能展现优于sorafenib的病人存活成绩(总存活期linifanib为9.1个月；sorafenib为9.8个月)。

Brivanib也被测试作为sorafenib治疗无效后，的二线治疗用药的可能性。在一个第三期临床试验中，安慰剂控制组 (病人数=132)的无疾病进展存活期与总存活期分别为2.7个月及8.2个月；brivanib (800毫克/天, 病人数=263)虽能延长无疾病进展存活期至4.2个月(P=0.0001)，但其总存活期9.4个月仍未显著优于安慰剂控制组(P=0.33)。

发展中的血管新生标靶治疗

虽然上述几个重要的药物临床试验进展不如预期，若干其他抗血管新生标靶治疗药物的大型临床试验仍在进行中：
在晚期肝癌的第一线治疗进行第三期临床试验，直接与sorafenib比较疗效的有lenvatinib (E7080，治疗标靶为VEGFR/PDGFR/FGFR/RET/KIT)；
第一线治疗进行第二期临床试验，与sorafenib比较疗效的有dovitinib (TKI-258，治疗标靶为VEGFR/PDGFR/FGFR)；
第一线治疗进行第二期临床试验无比较组的有nintedanib (BIBF 1120，治疗标靶为VEGFR/PDGFR/FGFR)。

因为几个重要药物在第一线大规模临床试验的铩羽而归，目前新药在晚期肝癌的临床试验慢慢较着重在第二线治疗：
在晚期肝癌的第二线治疗进行第三期随机分配临床试验，与安慰剂比较的有ramucirumab (IMC-1121B，治疗标靶为VEGFR2)、regorafenib (治疗标靶为VEGFR/BRAF/PDGFR/FGFR/RET/KIT 等等)；
第二线治疗进行第二期随机分配临床试验，与安慰剂比较的有axitinib (治疗标靶为VEGFR/PDGFR)；
第二线治疗进行第二期临床试验无比较组的有cediranib (AZD2171，治疗标靶为VEGFR)、TRC 105 (CD105，治疗标靶为endolin)。
非抗血管新生标靶治疗
除了抗血管新生标靶治疗药物外，另一个重要的抗肝癌标靶治疗治疗方向是针对细胞生长讯息传递路径攻击。其中已有数个第三期随机分配临床试验结果发表。在一个晚期肝癌第一线治疗的第三期临床试验中，控制组sorafenib (800毫克/天, 病人数=358)的无疾病进展存活期与总存活期分别为4.0个月及8.5个月；而治疗组[erlotinib (治疗标靶为EGFR， 100毫克/天)+ sorafenib (800毫克/天) ，病人数=362]的无疾病进展存活期与总存活期则为3.2个月及9.5个月，sorafenib加上erlotinib无法显著延长病人存活。

其他第一线进行中的临床试验有：
第二期临床试验，与sorafenib比较疗效的有[erlotinib合并bevacizumab]、[everolimus (治疗标靶为mTOR) 合并sorafenib]、[mapatumumab (治疗标靶为TRAIL-R1) 合并sorafenib]、[AEG35156 (治疗标靶为XIAP) 合并sorafenib]；
第二期临床试验无比较组的单一药物治疗有sirolimus (治疗标靶为mTOR)、INC280 (治疗标靶为c-met)、selumetinib (AZD6244，治疗标靶为MEK)、cixutumumab (IMC-A12，治疗标靶为IGF-1R)、bortezomib (治疗标靶为proteosome)。
其他针对细胞生长讯息传递的第二线或更后线进行中的标靶治疗临床试验有：
第三期随机分配临床试验，与安慰剂比较的有everolimus、tivantinib (ARQ197，治疗标靶为c-met)；
第二期随机分配临床试验，与安慰剂比较的有OSI-906 (治疗标靶为IGF-1R)、GC33 (治疗标靶为glypican 3) ；
第二期临床试验无比较组的单一药物治疗有temsirolimus(治疗标靶为mTOR)、carbozantinib (XL-184，治疗标靶为c-Met/RET/VEGFR2)、dasatinib (治疗标靶为Kit/Src/Bcr-Abl)、MK2206 (治疗标靶为AKT)、PD-0332991 (治疗标靶为CDK 4/6)。

免疫治疗

近来，癌症分子标靶治疗似乎逐渐出现药物发展的瓶颈。于是其他可能有不同作用机转的崭新癌症治疗渐渐受到瞩目。免疫治疗便是其中一项渐露曙光的治疗模式。有一个第二期临床试验测试了lenalidomide (25毫克/天；免疫调节癌症抑制药物)在晚期肝癌第二线治疗的疗效。在37位病人中，有8位(22%)患者的肝肿瘤有显著的缩小。另外有一个针对CTLA-4的单株抗体，tremelimumab (25毫克/公斤/90天；静脉注射)用在晚期肝癌第二线治疗以后的第二期临床试验，在20位病人中，有2位(12%)患者的肝肿瘤有显著的缩小。

希望赶快出现有用的新药

唉，新药的诞生是一个漫长的过程

新药出来，我当小白鼠，哈哈

无法显著延长。。。

靶向药倒下了，，免疫治疗又兴起了