今天医学重点关注项目

抗体药物偶联物（ADC）：
抗体药物偶联物（ADC）是一种通过共价键把单克隆抗体或抗体片段与高效抗癌药采用特定的分子结构连接而成的一种生物制剂。ADC结构上包括人源化或全人缘的单克隆抗体或抗体片段（mAb）、高活性细胞毒弹头（Warhead）、以及连接子（Linker）三个部分组成。ADC继承了几乎所有生物抗体药的优点，能针对特定的单一抗原表位具有高度的靶向特异性，而且能根据需要在标靶组织内释放“效应分子”产生附加的疗效。ADC既可以看作是一种理想的前药设计理念，也可以是精确靶向肿瘤的药物输送系统。尽管目前已经有Mylotarg、Adcetris、Kadcyla三个ADC药物获得美国FDA批准上市，Mylotarg虽然因疗效不佳撤市，但Kadcyla已经展现非凡的商业潜力，预计不久的将来会取代Herceptin成为治疗HER2乳腺癌患者的金标。然而ADC新药的开发也有多重挑战：一、目前发现的常见高活性细胞毒素属亲脂性，单克隆抗体在连接多个小分子药物之后开始聚合并沉淀；尤其是连接4个以上细胞毒素的ADC绝大多数以聚合的形式存在，失去了活性。二、单克隆抗体通常半衰期较长，允许每月一次的给药间歇，这样相对方便了患者。但是绝大多数抗体在连接了多个小分子细胞毒素以后在循环系统代谢加剧，使半衰期迅速减小；三、因为连接子在循环系统有不同程度的脱落，而且弹头在抵达癌细胞之后因为细胞膜的离子泵引起小分子对细胞膜的渗透，这样依然造成循环系统暴露不同程度的细胞毒素，导致不良反应。所以，如果有一个早期项目能在较大程度上解决这些问题，且展现后续的商业化能力，笔者认为则是一个不错的投资选择。新型ADC的研发在商业上和通常的me-too类新药不同，既解决一些关键性技术问题也开发不同的患者群，而不象me-too产品必须和原研药竞争。

嵌合抗原受体T细胞（CART）：
肿瘤特异性嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptors-modified T cells， CART）是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞的活化序列在体外进行基因重组，形成重组质粒，在体外通过转染技术，转染经纯化与大规模扩增后的T细胞。CART细胞疗法是继淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导的杀伤性细胞（CIK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）之后的第五代过继细胞免疫治疗。2011年8月，以DL Porter为首的研究组在《新英格兰医学杂志》上报道，表达CD19嵌合抗原受体、CD137和CD3-ζ链的CRAT细胞成功治愈了一例复发难治性慢性淋巴瘤患者。自此多例成功的CART疗法被报道，比如今年4月诺华在美国血液病新奥尔良年会上报道，22例骨髓移植和所有标准疗法失败的ALL患者接受了CTL019免疫细胞疗法以后，其中的19位儿童表现完全缓解，占86%。首个接受治疗的儿童患者到目前为止，也就是在接受治疗后20个月以后依然健康，没有检测到血癌细胞的存在。此外，五个接受治疗的成人ALL患者也表现完全缓解。在一个小型成人慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的实验中，CTL019免疫疗法表现了47%（15名）的应答，其中有近一半（7名）是完全应答。目前，CART疗法被认为是抗癌领域颠覆性的研究进展，是短时期内治愈癌症的希望，也是未来免疫疗法治疗肿瘤的发展方向。

和传统疗法相比CART有许多优势，其中包括（一）CART使用患者自体细胞，降低排异反应风险、（二）鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用、（三）CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围、（四）CART细胞作用过程不受MHC的限制、（五）CART细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。但是现行的CART疗法也存在许多局限性。首先，CART疗法操作上非常复杂，医务人员必须通过采血从患者获得部分T细胞，然后在实验室把识别特定抗原的抗体片段偶联到这些T细胞表面，由此形成含有嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的免疫细胞。而后再把这些经过激活的细胞输入患者体内。整个疗程常常需要在一个月内多次重复上述步骤。其次，因为CART是定制疗法，不仅治疗成本高，而且任何失误都容易造成包括死亡等重大事故。第三，到目前为止，CART疗法只适用于血癌。第四，CART存在免疫过激引起的发烧等副反应，比如在著名的6岁儿童艾米丽的CART治疗过程中，医生不得不使用了一种类风湿性关节炎药物，阻止免疫系统的强烈反应。所以，如果有替代疗法，很难说服临床医生采用这个有较大安全隐患的治疗方式。

当然正因为这些缺陷才使细胞免疫疗法（CART）依然有许多优化的空间。无论投资者和大药厂都对这个技术充满信心，直接导致从事CART疗法的小公司要么IPO，要么被高价收购。这个领域的佼佼者Juno Therapeutic凭借包括JCAR014、JCRA015和JCAR017等在研管线，在8月5日披露又筹集了1.34亿美元，这样今年12个月共筹集了超过3亿美元投资。所以，如果证实一些技术能改进一项或多项CART的现有缺陷，比如疗效更好、副作用更低、治疗的复杂程度和成本进一步降低等无疑值得投资。

小分子免疫抑制剂
目前制药领域最有希望也最有潜力的靶点当属免疫哨卡PD-1或PD-L1。自2012年施贵宝在美国临床医学大会（ASCO）上报道了其PD-1抑制剂nivolumab的惊人疗效以来，免疫哨卡抑制剂的研究如火如荼，在2013年被科学杂志评为本年度最大的科学突破。据clinicaltrials.gov网站信息，目前共有超过78个临床实验以及超过19000名患者参与了这些临床研究。相应地，仅仅施贵宝和默克临床开发免疫哨卡抑制剂投资的总和就超过10亿美元。所以，尽管免疫哨卡抑制剂的市场潜力高达350亿美元，但这个时候投资1000万元有点杯水车薪，根本无法收购到任何有价值的同类产品。

然而，PD-1或PD-L1结构上缺乏类似蛋白激酶催化中心那样的洞穴适合小分子抑制剂，目前的免疫哨卡抑制剂都是大分子生物抗体。如果能发现小分子也能成药的类似靶点有望和目前免疫哨卡抑制剂一决雌雄的潜力。比如大多数肿瘤组成性地表达吲哚胺-2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO），而这种酶据说能通过降解L-色氨酸、D-色氨酸、5-羟色胺、色胺等吲哚胺而造成局部L-色氨酸等缺乏，从而抑制T细胞的增殖。是肿瘤细胞逃脱T细胞攻击的机制之一。事实上，Incyte和NewLink Genetics已经分别发现了INCB024360和NLG919等纳摩尔级的小分子IDO抑制剂，不仅在体外，也在早期临床显示了一定的积极疗效。如果能有项目改善这类小分子IDO抑制剂的活性、成药性等特征，也不失又一种投资选择。

MTH1抑制剂：崭新的抗癌机理？
我们在今年4月报道，以Thomas Helleday为首的瑞典联合研究小组证明细胞内负责清理氧化性损伤碱基的一种酶—MTH1（又称NUDT1）可能是一个新型有效抗癌分子靶点。MTH1通常被认为起着“消毒剂”的作用，能有效地阻止受氧化损伤的脱氧核糖核酸苷掺入到DNA。所有测试的癌细胞都因ROS水平过高而依赖MTH1酶来维持生存。而正常细胞不同，无需MTH1酶的存在。而且MTH1酶的活性和特定癌症中的遗传变异没有相关性。这样，MTH1在癌细胞中扮演了关键的氧化还原适应作用，而MTH1抑制剂能靶向这个癌细胞特异的氧化还原适应机制，为癌症治疗提出一种新策略。MTH1抑制剂通过下调MTH1酶的活性，促使受损核苷酸掺入DNA的合成，由此造成DNA损伤并杀死癌细胞的过程。而正常细胞不需要MTH1，可以通过调控新陈代谢来阻止核苷酸构件的损害。这样发现了癌细胞和正常细胞在氧化还原适应机制中的区别，为治疗癌症开辟了一条全新的途径。事实上Thomas Helleday已经证明抑制MTH1能导致癌细胞发生致死性的DNA双链断裂和细胞凋亡，而且这个现象被多个动物实验所证实，指出MTH1有望成为新一代的有效抗癌分子靶点。

毫无疑问，MTH1作为一个有效抗癌靶点还要做大量的工作，甚至按照大型制药企业的标准距离临床上认证也还差很远。

感谢分享

二师兄，学习了，期待2015能够出现跨时代的治疗肺癌的yl产品

谢谢分享！

学习了。希望家人能等到。

期待更多更好的治疗药物。。。