母肝外胆管癌（术后化疗及后续治疗方案准备）

各位病友

我母亲16年6月20日做的下总胆管肿瘤切除(whipper)手术，术后确诊下段中分化胆管癌，分期T3N1M0；切缘阴性：
1、        部分为粘液腺癌
2、        部分胆管癌变；癌组织侵犯胆总管壁外膜层外，累及胰腺组织；
3、        可见脉管内癌栓及神经侵犯；
4、        十二指肠粘膜性炎，未见癌；另见淋巴结9枚，8枚见腺癌转移；
5、        免疫组化：癌细胞CK7(弥漫强+)，CK19(弥漫强+)，CK20(部分+)，Villin(部分弱+),CDX-2(-)
6、        肿标记录
6月20日    术前   CA199   623         CA242    83
6月21日    术后   CA199   466         CA242    65
7月4日     术后  CA199   1214         CA242    197
7月7日     术后  CA199   1533         CA242    212
7月18日    术后  CA199   2319         CA242    266

（术后肿标不断狂飙！）

从病理报告来看，情况很不乐观，三大忌都犯了：癌栓、神侵犯，淋巴结多转移；
表面上，手术做得成功，人体恢复也算好，但术后肿标不断攀升，说明手术时淋巴结没清扫干净。从7月20日照增强CT复查的结果来看，也证明手术没有清扫干净淋巴结（很后悔术前没有与主刀医生沟通）：
7月20日增强CT描述：胃左、腹主动脉旁、肠系根部见多个淋巴结，较大者短径约10mm，增强扫描可见强化。

治病经历：
1、5月上旬出现全身黄疸、身体乏力，消瘦；（生病前体重约110斤，术后100斤）
2、5月中旬到广东省人民检查，怀疑胃有问题；在5月24日通过B超检查出胆管一段肿瘤；然后马上办理入院，这个时候黄疸已经比较严重了，总胆红素有160，到6月4日时，总胆红素已经升到290。并于6月5日做介入引流，并准备在4天后放置支架引流。
3、省医的主诊医生认为已经没有手术的可能，只能放支架；生存时间约3~6个月（这个医生不想冒风险，所以直接跟我们说没有可手可能）；后问了其他医院的医生，也认为不能手术，而且生存期也只有6~8个月；但是，我们还是坚定认为必须手术我妈妈才有救，不能只放支架。
4、后来我们辗转问到中山大学附属肿瘤医院，确认可以手术；
5、于是在6月14带着引流管转到中山肿瘤医院，由没有床位只能挂床，晚上回家住；医生确认在下一周手术；
6、当天晚上10点在家里突发状况，发引流袋里的液体都是红色的------出血了！！！我们都吓坏了；后来冷静下来，马上送到医院，并立即打了凝血针。当晚医院让临时让我们住下来观察，紧张的虚惊暂时过去。
7、6月20日进行手术，做胆肠吻合术，切胆囊、十二指肠、腺头；
8、7月10出院；在家休养了15天；近一周时间，老太太早晚下楼到小区散步30~40分钟；
9、每天3顿鱼汤、2碗面、2小碗米饭。我们听从了群友的建议，暂时没有吃保健品，减少肝的负担。但是多糖已经准备好了，见老太太身体好转就逐渐给她吃。
9、7月25日回到医院看化疗门诊，医生看了7月20日的增强CT，认为手术已经复发转移，需要尽快进行化疗。

   得了这个病真的凶险。我妹这两个月已经没去上班了，全力照顾我妈；我原来什么也不懂，从发现我妈得病，我开始在泡人生群、希望群学习。
   我们现在的计划是先进行术后化疗，一线方案计划是：吉西他滨+顺铂。打算近期带上所有资料去301咨询CART.
   在住院期间，我们已经从医院借出切片，送去做基因检测。
现在处于学习阶段，恳请各位大神不惜指点，也恳请各位有CART经验的病友交流指点。非常感谢。

7月27日住院三天进行了化疗，是最常见的一线化疗方案：吉西他滨+顺铂。7月29日出院，8月后需回门诊再注射化疗一次。
出现胃胀想呕，但没有出现呕吐；胸部作闷，胃口明显变差；没有出现拉肚子。7月29日排尿减少，脚轻微水肿，于是开始喝红小豆鲫鱼汤，后面再继续观察，如果状况持续，打算复螺内酯。

今天中午吃20mg螺内酯+25mg氢氯噻嗪，利尿。

利尿药没必要一来就双药，先螺内酯，不行再加双氢。

利尿药没必要一来就双药，先螺内酯，不行再加双氢。

lh唐朝 发表于 2016-8-1 23:45
利尿药没必要一来就双药，先螺内酯，不行再加双氢。

感谢唐朝的回复，在心中敬仰已久，稍带神秘感。
已经买了螺内酯，这两天小便已经正常，不用服药。只是大便需要乳果糖和开塞露辅助。

从目前来看，滴完顺铂后的第三天反应最大：胸闷、作呕、无胃口、无力感、食欲差；不愿意到楼下散步。今天是第5天，反应减小，症状改善，可以到楼下散步半小时以上。

现在医生的方案化疗方案是吉西+顺铂，6期。（担心化疗后两期时会出现耐药情况，以后可选择的化疗药减少；）
我们的考虑如下：
1、前期先辅助化疗，然后联合靶向药，远期PD1或CART
2、我们想在化疗期间联合靶向药，初步打算先联用184+曲美替尼，抑制细胞增殖。
3、现在纠结联合靶向药后老太太身体耐受差。

在这里请教一下唐朝：第一在化疗期间联合靶向是否获益会较好？第二联合用药后身体耐受变差，应该选择先停哪一个药或是将靶向剂量减少？

8月1日血常规检查基本正常，白细胞总数3.01；现在吃升血调元颗粒。

1、体重生病前110斤，到现在95斤。
2、化疗前每天饭量：2碗米饭、2碗面条、3碗鱼汤；
3、化疗后：1碗米饭、2小碗面条、3小碗鱼汤；食欲比较差。

184副作用特别心脏副作用大，注意。联曲美替尼不知你什么考虑，有Kras突变？我还是建议边化疗边监测，不要过度治疗伤身体。

lh唐朝 发表于 2016-8-2 22:15
184副作用特别心脏副作用大，注意。联曲美替尼不知你什么考虑，有Kras突变？我还是建议边化疗边监测，不要 ...

谢谢唐朝！的确是kras出现突变！下面是前几天收到的基因检测部分内容，恳请您帮忙看看，我们可以先从哪一种靶向药入手？

一、基因检测报告显示除 kras突变外，还有另外两种突变：
1、我们发现了一个KRAS有害突变（G12V）。这个突变将导致KRAS蛋白的第12个密码子的甘氨酸（G）被替换成缬氨酸（V）。这种突变是激活的，因为它导致了活性的GTP结合形式蛋白水平的升高，在细胞研究中增加了下游效应分子的激活，以及加快小鼠异种移植模型的肿瘤生长。

(PMID:22496619, PMID:19509115)目前FDA还没有批准用于KRAS突变的治疗。然而靶向KRAS的下游效应物可能是有用的。目前，MEK抑制剂（像selumetinib）在治疗KRAS突变的非小细胞肺癌中有一些效果，在KRAS突变的肿瘤中靶向PI3K通路。然而，临床前小鼠模型说明PI3K和MEK通路的抑制可能对最大化的疗效是需要的(PMID:19029981)。在一些癌症类型中，比如结直肠癌和非小细胞肺癌，激活性的KRAS突变表现为对Egfr抑制剂和/或抗体耐药(PMID : 16043828, PMID : 18804418, PMID : 19064407, PMID : 23538866, PMID : 21163703, PMID : 24024839)。

2、我们也发现了一个CDKN2A有害突变（R87P）。R87P突变是CDK4/6结合的失活突变，抑制了激酶活性，造成了G1期细胞的积累，有显著的核定位。另外在R87P突变的携带者中，差异表达基因在经典的正常黑素细胞发展和黑色素瘤信号通路中显示出不同(PMID : 23371019)。因此CDK4/6抑制剂对这个病人是潜在临床获益的。不幸的是，目前对于这类癌症没有CDK4/6抑制剂处于临床试验。

3、最后，我们发现了一个TP53有害突变（R175H）。这个突变是一个热点突变，预测这个突变导致p53蛋白175号密码子的精氨酸R替代成了组氨酸H。R175H突变的TP53在体外有较低的蛋白稳定性(PMID:16754663)，导致了靶向基因的上调(PMID:23264849)，增加了肿瘤血管化(PMID:19091459)、干细胞的扩增(PMID:22824795)，促进细胞的迁移和侵袭(PMID:20223820, PMID:19917135)。利用Li-Fraumani综合征小鼠模型，确定了p53-R175H突变的小鼠比对照小鼠有较高的转移频率。这些小鼠的胚胎成纤维细胞显示p63和p73功能失活，增强了细胞增殖、DNA合成和转化的潜能(PMID:15607981)。尽管它们在癌症中高患病率，但是目前还没有批准用于TP53的靶向治疗。


二、报告中潜在临床获益药物：

     治疗                                       检测                   值            方法                FDA
Cometriq（卡博替尼cabozantinib）            cMET                       阳性表达          免疫组化       
Docetaxel（多西他奇、紫杉萜）            TUBB3        低表达          免疫组化       
doxorubicin hydrochloride（盐酸阿霉素）    TOP2A        阳性表达   免疫组化       
epirubicin hydrochloride（盐酸表柔比星）    TOP2A        阳性表达   免疫组化       
Etoposide（依托泊苷）                     TOP2A        阳性表达          免疫组化       
LY2801653                                            cMET                       阳性表达          免疫组化       
Mekinist（曲美替尼Trametinib）            pERK1/2        高表达          免疫组化       
Nivolumab（纳武单抗OPDIVO）            PD-L1        高表达          免疫组化       
Paclitaxel（紫杉醇）                      TUBB3        低表达          免疫组化       
Palbociclib        CDKN2A        p.R87P        二代测序       
Pembrolizumab（派姆单抗Keytruda）       PD-L1          高表达          免疫组化       
Xalkori（赛可瑞、克唑替尼Crizotinib）            cMET                      阳性表达          免疫组化       


三、综合生物学评价：

3.1潜在临床获益治疗：
   CDK4/6抑制剂
   基于紫杉烷的化疗
   拓扑异构酶II抑制剂
   MET抑制剂
   MEK/ERK抑制剂
   PD-1/PD-L1抑制剂

3.2缺乏潜在临床获益治疗
   EGFR抑制剂
   基于铂类的化疗
   吉西他滨
   PI3K和双PI3K/mTOR抑制剂

四、基于附加包分析：
4.1这个病人应该对紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、MET、MEK/ERK和PD-1/PD-L1抑制剂是敏感的。
4.2另一方面，这个病人应该对基于铂类和吉西他滨的化疗，以及PI3K和双PI3K/mTOR抑制剂是不敏感的

报告挺有价值，哪家做的？从报告看，靶向用药会麻烦一点。cmet位点的184、克挫这些可以用，应该有效。mek用药先不要和184联用，kras的突变对egfr抑制剂影响大，可以考虑和2992、299804联用。化疗也可以穿插考虑。