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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
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# i* n4 N) f4 E+ R" i( HClonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585 8 w+ b; `! I) Q# D! I# ~
文章概述5 D2 a; s! b. ~: v8 H
1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;
& r0 K" q) t! A) @1 F; H2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;4 J0 k- Z0 I: O4 }
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;
/ p+ X( G, E2 w# d( ]5 v4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure0 R( u; J8 S1 }8 k2 K) }# ~* m& p
文章亮点7 ?3 s1 K. u" H3 D' x
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;
0 A5 r3 j" c. Z2 y; X2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;
4 b+ T7 p8 F4 @" x1 i# `6 b3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;
: P( S: d. @) L* |! M( t4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
" ]) W+ @% f% O" U- L8 E1.研究背景- N* W8 H+ S" q, X
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;1 V8 `2 \. [. d2 b5 T: q
2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;, ?! F4 c3 A' @; ^% U
3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。6 n- p% J( o" t' R8 B4 z$ y5 ?
2. 试验设计
- S; W! m3 w) T* y* [研究流程
/ o2 x4 f" S# y! g5 H! [- U
) [% _9 ?* Z7 Q! w2 @* ?; o" x1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)
4 J' R6 b& z8 t( |) A2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本6 w* c, a- |5 I) m
3. 试验结果分析/ a' U& ? U8 m6 W% n# ~) L+ o9 m2 A
患者临床获益比较
& P! j0 G e- m0 W( b2 k' b4 J, U- c
8 J+ G7 n/ w8 m9 U) L1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days4 j' s" r) ^ ] S
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)" w! p! a6 B5 O/ N' w( R5 g/ V
不良反应汇总
. W$ t7 D) B$ a7 K
2 c9 f9 b2 v' Q6 u& r$ u
1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%
3 M: ~/ e# R. ^ N5 |+ u+ F3 d2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)/ U) U" _$ w9 _5 i
3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少3 ]$ }0 y6 z. c4 A6 v
4. HER2阳性IBC突变频谱分析% q2 _; m1 C$ X8 {) T+ `$ H# L
22名患者疗前样本突变频谱分析6 Y0 u9 w# W, n' }
- F& @" k3 {. \1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)
2 y, p' ~) N) V3 c2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高1 E& W& |- L+ {3 X, S
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
8 _$ `" G$ K: M% w$ V7 P. q1 e5 b, X
( b; `* @# a5 b- M0 K1 D. h% j8 z1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域3 H: t6 g* i4 F7 e9 H
2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升5 i& Y+ M* G+ H, D% p+ N' ~8 r2 f; u
5. 治疗过程中的克隆进化分析% Y) z# n [2 {9 p& E) I4 h A
13对配对组织样本基因组分析4 |' L) x" r) L \
+ R5 F3 K. Z& b: S$ c; ?5 f1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有# c# H% ]( H3 [( M* |; Z U% x$ K
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合, Q/ I( f- q7 k7 f' k
两种克隆进化模式5 L0 n1 P! D9 r( S+ |
) Y( j) v Y9 A# J, hT1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)
4 D% D- [7 a& D/ O! O" c1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有2 [2 I @) D- e$ \7 K
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低
9 {! p+ M3 H9 ^6 O% g5 P) Q: J6. 讨论: a' G9 y# P- p
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
1 E0 Y( v/ I4 @5 ~2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
& z. m" J$ {* ~) w3 G3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
0 \/ G0 G9 [9 B5 P. d: `- Z9 z转自吉因加科技微信订阅号6 k# {* b: m/ N4 Y' B: i! b, s
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