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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑 . f8 o# w6 u# l" ~5 G
8 D! l2 Q7 Z) |+ i3 Q! p0 C. q& AClonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585
" `+ t! |, O& q+ R2 ~. k; f# e文章概述
; R3 `! A4 n; O$ E8 L1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;, B5 }; V [+ R# _( q
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;7 w n7 f+ K, G) y" ?$ c$ z. J; O
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加; W# L6 l' E* c( k
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure
1 |. T; l( s) R文章亮点
" ^' `7 T/ x* u9 h6 S1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;
) L/ B5 @) W$ ^) ]: y! ^2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;
# e2 }: A& t, ^' m' b3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;; B. q. r$ [5 {
4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程4 r% q( P% M& v! Q% `
1.研究背景/ f) L7 ^6 ]& ~, @* w! K
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;/ _$ f5 S2 u! v# l
2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;. M9 K; L6 ?+ m
3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。) C% }! f" @# ~
2. 试验设计& O8 X, o, g% Z. y0 v' k6 p/ G
研究流程
) q+ `: I3 d" o% _& o$ }
, Z# Y( _$ O0 ?
1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)/ T* [( N1 q2 c, j T# V/ Z' q
2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
% Z7 L2 l- q5 a: i+ K. ?0 {3. 试验结果分析
3 [3 u+ j, O! G. O: S患者临床获益比较
, M0 G& Y$ U9 a4 x y8 r
2 g5 Z! i/ i2 A1 N% V2 H1 G% U1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days/ q3 E, x3 a% F7 _( |3 m
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)5 Q$ @. u! F" f3 Q9 S
不良反应汇总
6 I8 ^9 n$ `8 B7 k9 g8 B8 y# [
, N- n# t9 Q3 d* E: J1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%2 x/ A! L% z/ s0 f9 F/ |$ d
2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)+ r( B" S7 B) j3 K
3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少1 z; J0 z' v2 O+ k. P/ y7 R
4. HER2阳性IBC突变频谱分析( h- I4 {' Q+ c0 t5 k
22名患者疗前样本突变频谱分析
, {" j F$ Q+ W2 X8 N N
, v: d2 d" g5 `: d1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)4 X l$ O. b7 w0 d
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
) L1 p4 K& r0 v" j0 ]3 j3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
) o" @; y4 G" x# Y( s
! N- B" V2 t/ x( [1 }1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域9 T/ a/ T. O2 N" r+ Y2 c
2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升
# R4 Z* [% u( `" L5. 治疗过程中的克隆进化分析
; f. w+ d- k! ]13对配对组织样本基因组分析
0 Q1 _ e9 Z$ P) ?
2 z9 Z* \0 X' e# S$ r2 ^
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
4 g ~& u$ f, a& }' \2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
0 s U: v. c0 g0 g! }两种克隆进化模式& J( M- ]4 h9 i% @
, W J- z2 B3 ]5 ~# g; T0 a8 M5 y
T1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)9 [/ ]8 P' W% I1 ?
1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有
8 `) G' F& l# ]. C# V2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低. {; t s/ L; Y$ [5 b
6. 讨论
' n& v$ ^4 J5 Z, r. l1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
. j# G p3 f. ]5 V/ A5 @2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征5 L6 d8 u% |( o8 @* i
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
( Y7 f, r7 W1 @- `5 ~转自吉因加科技微信订阅号% f2 I( `# i4 g6 r
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