“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

                               
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* \( C  i, v7 R) L6 U+ R7 _- T% W与爱共舞论坛01-21 21:46
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0 q5 X; w# ^2 U

本文作者：Vv
5 G, y+ n+ a, S( M0 t/ [3 Z+ y

关键词：
$ d" I, z# v) \' Z  l

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
; F: P- Q* Y7 _; l0 P- Q, Q) q" Z
7 |! q) s+ {  |! |1 V6 l+ O2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

免疫

/ s; E( j" g, }9 a, @3 s, j疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

) V. s' m" |% |$ S; V! \
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

- V2 o! R0 m! i
7 q: B7 a; U1 b" Y* V

                               
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量



7 N2 d& n4 U0 M8 C的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环

" _0 G- t0 S% q) i$ V1 b
2 t( b" Z6 Z8 p5 o4 s# B境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的


; e6 Z: `0 N/ i0 Z0 `
应答。

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. v) Q  x: b* u


) \, [! I1 z2 T3 i# y9 p9 F

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2


/ u* d' {6 Q! C
结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除


' a/ \' u* k% w; m活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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# o$ v- x) H$ _! P7 x

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体


* J: [! H; R1 I' g4 N# r6 c
攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不


良事件(IRAEs)。
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# y* F' y! x7 p

3 `$ _1 q! V2 L

C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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2 C. ]7 Q* I  r
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7 C. l3 e3 s3 Q' H$ q5 l

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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0 T  M9 M: W4 a& I0 E7 h7 O: [! a

& A  t' U! Z2 h% x) K免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
" e* O* r5 C1 V7 U
/ L( b  Z( _; |8 d$ L
/ ^5 ~' b1 P3 @, `: b8 l免疫治疗过程中的重要提示作用。
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8 ]+ k( X5 u! ^3 T$ s; U7 G
$ {# h& L* x/ d/ a6 i+ K; D

病例一

. D6 J: {. t1 l2 }) c* ~4 p: h) L

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

一线治疗方案：国产免疫+化疗

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
+ ?4 A/ i5 ]5 t$ q# y- Q' T) j

经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
9 n2 C+ D! l. _) F# K
炎，抢救无效。


! n& H, s* X% q9 p1 S

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病例二

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+

. p! i" Z+ ?/ s. K: J
" ?4 d) N% n7 ^

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
5 T% z& P/ u' u& \" F
8 e) Y; I; w) H- B3 e. r4 |; [

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

" I7 ~3 k& A; M) T: O3 C渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

4 T4 B' V5 `! M# X; E缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

部重度感染患者不幸离世。


% \5 g* P1 \# c, o3 S+ X7 [

病例三

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+

, |2 q6 \9 @7 Z6 I4 K" S

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；

二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

# k, O9 O+ O* F* v+ T# o) @0 ^# |

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
! a* j. a8 O. H# A% A4 O

- D: _8 A' {' J+ J' v6 ~时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
( U* U2 g, Z8 K- ?1 u# Q1 ^! M

, G- E$ n( H' S4 U+ T0 K" g学评估，肿瘤明显缩小。
+ f8 B1 S% n  I9 P
5 w- I0 _3 n, H4 |' B

                               
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) P: h; t+ F: I& h" g6 ~. e. b
4 L% M3 z" s4 v" h" _2 H

病例四
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$ h4 y- V1 F) C- m

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

1 M- j$ v1 D, @( F( k
L1>50%+
) e% q' `6 Y1 I% g, \+ m- _

+ l0 r* R$ I& C9 R2 D! K

一线方案：卡博替尼；

二线方案：PD-1单药。

/ u* a5 _& n! Z3 _, D

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


2 k; t; @+ M/ c$ j; g$ y  \6 g! {状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显

0 J( {+ Y% I. i/ P
5 V, S6 ~- E5 z5 [6 H9 R2 v5 Q& T9 L9 X缩小。
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4 T3 z* Y" i; a9 x3 V

4 k( H6 a# m7 r/ d                               
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病例五


; a0 N* y" t8 F1 x2 S

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12


0 w6 }2 @" I* s3 I1 }

一线方案：白紫+卡铂+K药

4 W% Q% @( }1 \1 S! z
。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，

0 J  D+ L" b% t/ }% c9 V- D
4 O- F+ z$ T8 z/ [6 `$ W在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白


7 L$ b+ p2 a& n1 x" J* {13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间

9 J( ?: \) X4 i4 _0 [, M


5 z3 z* A2 w8 ~! s' `抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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; Q! n5 q+ o! s. i& E

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, O- l) X3 q$ g1 X  [


1 V- e% R: h7 b$ W

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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" I" `: X# C2 M1 N1 h2 ?, {9 f
( C  ?0 `( K7 f8 T4 {( D' q' F. X1 H缩，近乎CR。
( N; H8 O, F! e: [" g* j# j
( h. z; b9 O) L$ W3 C' [, d

                               
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, }) w& i% V! s5 Z3 A1 H. U
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5 R& m6 b' T$ Y

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) B) G+ {6 G8 ~$ |& F

& |  M- _; q/ c  g

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

0 A. X% R& |0 j/ a' F( `


可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。

% V8 u1 g' ~" r5 l5 G& T) F, Q3 h2 B
9 p/ w7 @6 w: o

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸


痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
$ w: ]' L: R! b+ d
影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
* _- w! ?5 l& o" p# ~
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
3 h. ]; k$ o) a/ j* U$ b

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
) x# c! q/ F4 |; \  e

+ Z; G7 c6 Q0 G4 {+ i5 l. ~, p7 z缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
+ X6 w, v5 v1 X$ O1 l) P
; t! E  N5 U6 @

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) {- A+ B7 L4 N3 |8 l) s6 T

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8 u1 d; i2 M+ S% w# `; }! {

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
3 s/ q9 h' D9 F* N6 O" Q) k. V6 @. g+ \
1 c% p5 J; e" C5 j
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

8 [! O2 a. ?3 ^# d4 ]7 O" m* h5 y6 Q3 T
$ b! Z. J- }, d% H, `' E6 q高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
  W* X3 c0 d% A) W& M' D  E+ V6 l
2 n: P6 C1 Q: o0 `6 a( X程。
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& i0 b9 j2 A" @) W- t1 r) q, {

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，

5 B. D+ c9 W2 ?9 j/ R# `


% d. q# S! W3 `) T8 L也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
/ ^. d/ i8 a0 {) y4 [

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治


疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
8 h8 W# f  s7 {5 z- ~: `
6 h0 D  J& ~5 O3 e; C
并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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3 f3 n+ ?9 b  q. F% V0 C! Z4 U) K% g
; u1 a  w: F! {4 }' ^标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
0 p! ]1 x; x8 o) \5 R& M2 a0 w
! t# Z6 m: o& z, L
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。

参考文献：

: R8 w# S: F, t+ D4 c, @' |

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

5 o" Q' ~8 J6 z, e$ K: m0 q1 u

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
( V6 u& S) a. C/ O& v5 }' D

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events

; W- l$ i& {0 x+ E
3 L; G+ u$ r: w% L+ Hassociated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
% ?) p3 @- u* i

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,

( D* r4 X2 F* @. l7 ]; y
' B" P+ v& |& JVol.22, No.10
, \9 |, x: W; D2 \! {+ }
0 P+ D1 D% g! ^: ^5 K% F

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-

- Y* w+ _5 I, }  r: e( j$ d! Y; u
6 _" I- i  c8 u
reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
: H' ^1 L( i2 F: a% n8 O( l9 Z! g
, C- i! z) W) z) Q# l" `/ N
shows.medpagetoday.December 06, 2019.

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
0 {$ S) Y+ J+ x& M9 W  G! ], `  P. V0 L
& c7 [4 q! A* ^8 {( ~

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
. o1 @8 e0 Z" n7 b) f) W, N

免责声明：
  P  k1 r1 X9 x: I0 ?. I

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床



证据和治疗依据。

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
: x3 \" \2 a& ]" J8 `请问你家免疫性肝炎怎么处理?

9 ?9 z# C: c2 M/ {口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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