肿瘤的治疗和耐药：从进化的角度思考和应对

原创   癌度   翱宇

我所接触的很多患者存在耐药的情况了，基因检测结果清晰地显示EGFR基因T790M和C797S顺势构型，但是就是没有办法，暂时也没有药物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的试验，把这个药物和爱必妥联合使用，谁知道有多少有效率，要知道这个I期临床试验结果都没有。或者，我们应该退一步思考一下，是不是抗癌之战的策略上出现了问题，即便多少次提倡与癌共舞，但是我们总是抑制不住要把尽可能多的药物使用上，目的是把肿瘤细胞彻底地杀干净。或者它们根本就是杀灭不干净。

肿瘤是体细胞的一种进化
肿瘤从某种程度上可以说是一种进化的玩意，也有一本书讲肿瘤与进化的关系。电影《超体》也提到：细胞在环境适宜的时候选择繁衍，在不适宜的时候选择永生，肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有点像永生。不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。

肿瘤之所以难以治愈的根本原因在于其异质性，即人体的肿瘤细胞不是完全一样的，否则一个药物下来肯定都灭掉了，它们很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一个药物都不可能杀死所有的癌细胞。所以那种劝告患者的说法是不对的：“坚强一下啊，乘胜追击，再做几个疗程的化疗，癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞，很多时候杀死的更多的是免疫细胞。靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。

图2：肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂

目前的影像学技术只能观察到厘米级别的病灶，但是很多的转移和残留病灶可能是毫米级别的，这根本观察不到，所以不是说看不到病灶了就是治愈了，也不能为了追求影像学观察不到病灶而一味地过度治疗。我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。

肿瘤的异质性
2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。

图3：原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变存在很大差异

肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。

常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。

由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。

图4：在治疗肿瘤时运用进化生物学的思维

研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。

研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。
1、第一组老鼠使用能耐受的大剂量紫杉醇，一旦治疗停止，肿瘤很快就复发了。
2、第二组老鼠使用的是跳跃计量，即时而高计量，时而低剂量，但效果也不理想。
3、第三组老鼠使用可耐药的大剂量紫杉醇，一旦观察到肿瘤缩小，立即降低药物计量，效果非常明显。5只老鼠的3只甚至不再需要药物了。

这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。

肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。他们以一个故事来展示这个思路：
为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。

对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。因此澳大利亚墨尔本彼得•麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。

• 存在EGFR突变的患者首先使用第一代靶向药物，特罗凯或者易瑞沙。
• 患者出现耐药后，且确定是T790M突变导致的耐药后，更换至第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291）。
• 使用外周血做样本，监控血液里T790M突变的频率下降情况，如果T790M突变比例出现大幅下降，则更换至第一代靶向药物。
• 继续监控血液样本中T790M突变出现的频率，如果开始出现大幅度上升，则更换至第三代靶向药物。
• 一代和三代靶向药物轮换，利用肿瘤细胞间的竞争，达到患者长期获益的目的。
  

这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。这个临床试验有这么几个问题：

• 目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。
• 使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。
• 癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。
  

以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。

癌度有话说：
很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候，我自己也会很遗憾。因为我这里也没有答案，在该论文翻译至结尾时，我想起了一个案例。患者存在多种基因突变，EGFR基因19外显子缺失突变，T790M突变，C797S突变（且为顺势构型）。当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高，建议患者只使用特罗凯，过一段时间更换至AZD9291。我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好，但是两周后更换至AZD9291时效果则不行。也许不能给出“两周”就换药这么一个建议。而是应该借助血液检测手段，T790M频率增加了再更换，或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降，突然开始快速升高再换。

用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎回复本帖交流。

参考文献：
1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.
2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.
3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.

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用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎回复本帖交流。

340367681 发表于 2016-11-19 12:31
非常感谢楼主科普。您讲的是肺癌案例，请问您可否根据卵巢癌的治疗药物，介绍一下您的思路么？万分感谢！

肿瘤的进化与耐药这是一种思维方式，可以用来在任何一种肿瘤。卵巢癌的靶向药物比较少，获批的有奥拉帕尼，贝伐单抗。奥拉帕尼需要检测患者的生殖细胞突变——BRCA1/2突变，不像是肺癌，卵巢癌只有这一两种药物，而且贝伐单抗还是抗血管生成的，手段有限，就更应该使用进化的思维去延长耐药时间。您可以关注癌度微信，回复卵巢癌关键词，会出现关于这个癌种的系统梳理。

这个思路我很感兴趣，刚好我家正面临着耐药换药的问题。我家男，发病时42岁，肺腺，19突变，15年1月确诊，15年3月手术，15年10月骨转开始一代靶向药yin版易瑞沙，11个月耐药，外周血检测790阳性，丰度18%。184一周应属有效，肿标cea，nse，cy211均有下降，加上我家骨转，cmet应该有。后化疗一期，紫杉醇卡铂加贝伐，无效，v靶点有效几率小。现在9291一个月，下周检查。9291十天的时候查过肿标，我家最敏感的cy211降50倍，体感转好，大概率猜测有效。现在想问，我们下一步应该怎么走更合适？查外周血790一次4000多，我觉得我还能承受，但是多久查一次？还有像我家这样有cmet的，前后如何用药，烦劳楼主指点一二！

癌度 发表于 2016-11-19 12:42
肿瘤的进化与耐药这是一种思维方式，可以用来在任何一种肿瘤。卵巢癌的靶向药物比较少，获批的有奥拉帕尼 ...

通过外周血检测T790M突变，这个产品目前降价到几千元，但是仍不能做到每月测一次，还是太高。一般患者的经验是对敏感的肿瘤标志物，每月或者每两周测一次，根据其变化趋势来判断是非耐药。如果肿瘤标志物快速上涨，说明已经耐药，这个时候可以测一次外周血看看，目前9291有效，则不建议更换药物，但是可以稍微降低计量，只要肿瘤标志物稳定就行，这个可以参考许建新老师写的“适应性耐药”的一个长文，非常的有参考意义。我们后续准备就耐药和进化的思维，做些节目，详情请关注癌度微信，和我们最新上线的癌度APP。

学习了，感谢

实际上，憨豆先生的论换理论与实践，和许教授的进化理论及间隔递减的理论与实践，已经为千千万万耐药患者打开了思路。希望广大患有为家属们共同探讨！

我觉得所有患友都应该学习毛泽东的“论持久战”，“游击战”，“革命乐观主义精神”，“星星之火，可以燎原”，等等理论，克服困难，打开思路，坚持到底，战斗到底，等待日新月异的高科技突破消灭癌细胞这个“小鬼子”，迎接“抗战”的胜利。因为我们人类才是这个世界上进化论的最先进的代表！

从肿瘤的异质性和进化角度看，这个理论是有道理的，也为一些病友的化疗靶向贯序疗法，或者在第一代靶向药耐药之后，换用二代或三代靶向药之后，采用靶向轮换提供了一些理论依据。即不单纯的依靠某一种方案把黑社会的老大（主导突变）打死，因为一旦老大被灭，下面的小弟群龙无首（其他耐药突变或原本就存在的不占优基因突变）就会争夺老大的位置，某一个小弟再成为老大（耐药突变或原本不占优突变）就会造成肿瘤进展，因此需要再针对新老大采取措施。而如果不把老大打死，而是打残，对小弟依然有控制力，腾出手来收拾要冒头的小弟，残废的老大会继续占优，这样就有可能再用以前的手段来对付二次占优的老大。

sinyodai 发表于 2016-11-20 09:46
学习了，感谢

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