ALK抑制剂比较( M) l- [7 s( I' N" j5 b+ Q. b
1、基本信息4 r c O: W$ N
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
+ p+ o1 ^! x' G. \Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市5 F5 `% g p0 @2 D
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
9 W+ @5 M/ B) B; K( H* [Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
9 ~8 s! U8 l/ H EAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市& F; A" H5 C+ \
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床1 T9 X# ^3 H, m$ R' [4 f
2、有效率比较5 L9 M( `# S# g1 `) g
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
n+ j2 y6 u* rCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
" e& W1 Y3 |6 i# o. e61%（N= 190） 9.8月
; D! H9 M3 M. D Q x# G11.2月 无
% w; [0 s+ [/ x3 y# D$ fAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强( g% v5 R; h& i J# O
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强/ u6 K/ O/ A( I* J
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
4 _. u" c5 z/ a( d0 S4 }Crizotinib耐药9 R- ?9 W0 X# o8 M
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
8 Y/ T* a7 ]4 X4 ` p( p54.5%（N= 47）3 S! D, w- s; V( U' h; H7 _6 }
59.5%（N= 37） 12月
( b& ]2 S) u# }/ Y, E>4月
. E8 f, G( h+ E! `& ~+ d4 N) J. T5月 强
+ ]2 i/ I: B/ DPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
. \* P8 N* j5 h5 x注：% k. _. o" c$ X2 J' A
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/" c% b1 N. j% i6 F8 a
2 H# A* J8 \ v& ^1 o( k
$ d% R' G m+ v4 T" D0 W* M1 A# P
. E* [, F3 c' A, J9 o5 u" R2 y% H; X4 e' i" U
9 W3 {- I$ _' e9 O' q% L
+ P2 v! |! D% {% n
S( d4 r/ c" y; W9 R1 y& e3、副作用比较
. b! e# i$ x G# O# N# E（1）Crizotinib/克唑替尼; P9 c* ^" E5 Y Q/ n4 U( r$ k
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。 S/ v8 b3 K" K! S" g f9 T
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
" X) ~, h) G P. j" ?' y) r) _3 z临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
1 N- s0 s- d, \! q（2）AP26113
0 Z! k$ f1 m# N1 Q8 A' y$ M! F 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。# b* {- x6 k( p8 E7 u3 d
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
7 O" i u9 b5 g) g& C26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。% s( X" o8 ]1 f( ~. S
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
2 a1 V. c' Z( E9 f. G* }2 a, O 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
) P$ ^6 B& E- i 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
. a4 P; h% {/ Y/ `, R R- ~5 x 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。4 `' f/ O) J9 s3 q0 [. y6 E
（4）Alectinib/CH5424802
) b" b, R1 r. x$ E9 v 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
; u) I$ t. h) T) i& d+ b- c（5）PF-06463922
8 Z" Z! e3 |/ \5 B- @ 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
/ J4 t. e- h2 N5 n: c% A8 f+ \4、ALK耐药情况
$ F8 e$ s ?; ]/ v, l% Q& o+ `2 H- E
- u5 o7 r; | x% y; O; }& c- r* y) y; P, d3 f
4 ?. }& L0 z" D4 A# P- V2 e
2 P! t) w8 Y0 ~, u
( i+ w/ ~3 ?; r0 _4 l
- u* R+ o1 q7 Z6 e
+ ?! W/ Q2 _. v( i8 S' R5、靶点比较( x# e5 ~9 J( V! ~ l1 }0 o
1 Y3 F9 |% s1 I+ I0 U- a9 c* _ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
: z r8 f) C) K" L' AL1196M（最常见） × √ √ √ √
) `3 m1 T' r! D% `4 }& Q$ |G1269A（较常见） × √ √ √ √
6 ^! b. d" N5 p& a2 {4 `# SS1206Y × √ √ √ √
G# W6 h% F& a( x1 z Z* p: M$ kG1202R × √ × × √5 G6 M9 `4 d/ |5 u
1151Tins × × × √ √% Z0 N v ^0 k% W5 P" @, J5 G
L1152R × √ × √ √* p8 \% S: R% y& t- V+ \+ _9 e
C1156Y × √ √ √ √
1 _" z- T' o2 m0 T% Z! T3 i$ W! eF1174L √ √ √ √ √
$ X2 z* j2 b% {% @I1171T × √ √ × 缺数据( b+ X) b y/ K
V1180L × √ √ × 缺数据
; {( m3 w4 a$ h# u1 lROS1耐药 4 O% [4 ]7 h, p* _4 u
G2032R × × × √ √9 B! V; ?# q8 i- U+ ?
# N8 N) b6 O' f* ?, H. v0 f3 n4 B5 S) `2 D4 e' I6 W4 Y
6、使用顺序（仅供参考）2 D7 I. \0 Z' M' o" ^1 m2 d( P
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
! A0 C' c4 v( F; |1 P% d 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。# h2 z, u* t3 L! P+ i; N& s- p5 L
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
( \! r9 o# N Z$ a7、小结
& f2 N* _. W7 X% @1 i 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注1 |% F0 |4 q; v, [1 u5 h# l6 g5 A
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - # }- S4 Y, y' j+ P+ W
AP26113 **** **** ** ****
$ x2 } [! I: r- l* E% gCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 8 @1 `) U: l% W, ]
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
" l q5 s$ p& V4 X. d) NPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
L0 k1 u) `: g |
显身卡
