ALK抑制剂比较* X$ Z5 U7 u$ @; F
1、基本信息% P# P: q6 H7 N% ?# L" u: _
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
# S+ e# O' C b) [# E8 \9 a- LCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
7 u$ P' }4 d: v1 J/ W% @AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床/ I' m4 n; V( V4 ^5 ]
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市0 c* D* Z% |8 h. H
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市' F( l& S0 H; g) g: D1 i
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床$ h/ O8 \ D9 E& p/ P
2、有效率比较
- c$ j6 D) V4 C4 U2 I药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力8 y8 R! Q$ p% [( [
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
7 `" j$ Y8 `5 j# u9 f4 X61%（N= 190） 9.8月
. Y3 J8 x0 t: d$ C: i9 e11.2月 无( }& S9 ?) l% r0 `; o
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
E- y/ I9 B/ F- _# KCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
; K. t" |3 M8 S. r/ |! j/ aAlectinib/CH5424802 ALK阳性
7 ~$ k( V. H+ C F+ BCrizotinib耐药
4 Z- u' T3 S0 O0 Y2 YCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
: ^ A( U3 ?- Y$ m5 x9 B54.5%（N= 47）
& ~1 P: C& Q5 m/ d- @; q59.5%（N= 37） 12月
8 d: X* a" E$ Z" f: d. U5 s! n7 ~>4月) H5 V i6 n$ J+ p' d
5月 强( Z' P3 [, l( t! [7 T: N
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强( T( @# W! ~2 D# u
注：( R+ W* N/ X# l1 F: @7 J9 w( J8 c
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
: x/ E; Q( F5 K# o2 z
- j8 J- F0 ^5 R/ x. v9 {2 x
3 `- h7 E: |( \# F: c) g( ]4 d, x& d( e
) a. y% {7 ?/ B$ ]4 q2 `
- q. h5 c$ H+ v# b" K
C1 Q8 ~: M' w . r; A g; M% Y9 b3 l8 T: y
3、副作用比较, s3 e% x D! _5 X. S& ^4 c9 T! k
（1）Crizotinib/克唑替尼) I% K( @1 _9 }' Q: {1 w
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
" _, v/ B7 Y/ g, b5 o 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
. Z6 `* l$ I% M8 s% B+ k临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。% H$ T3 M$ A, P, x/ O
（2）AP26113
0 p7 b6 v1 p* b7 T) Q 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。4 _ {: x T$ x$ P
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。2 J1 f* ~$ X3 z9 o2 r' ^
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
) k- N9 s& J2 F（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
3 j0 |+ H% j* \* f( ^+ C 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。, d3 u- k2 V+ P- d; Z: p- o1 @; ~/ p
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
' T5 ?. X I2 W) d; A Q 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。! P# c- f/ V5 n% I9 ?! g) f- Y
（4）Alectinib/CH5424802- r+ e% m* L$ s& C! Q3 g! I
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。! ~& _: }% E0 R; z
（5）PF-06463922( [9 w3 E/ l! A; `) |7 q4 [
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
: ~7 w& t8 h; x* \4、ALK耐药情况
; L0 w2 Y% }/ S1 W
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- W X$ j Z/ P& u `5 H x6 H3 s5 M3 T" a- ^9 g; @; y- I, r9 S
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! a: J3 a+ B$ s
- Q: M6 K: l1 ?6 q) T" r# z" K
l' ]( ~6 F( v/ s h! s+ z) u0 Z f. c
5、靶点比较% X2 E6 {$ ?. ]5 x% k& ~9 x7 {
, J/ A8 s6 h1 h
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922/ ?1 {* \2 \) P, X5 ]
L1196M（最常见） × √ √ √ √
* i' B5 b9 U# S& R' SG1269A（较常见） × √ √ √ √- C% h4 z1 m1 H [) b
S1206Y × √ √ √ √1 A- U; U5 `0 j) Y Y" J( h
G1202R × √ × × √, o5 f5 d" ?: x+ ?
1151Tins × × × √ √
2 n3 Q0 E w/ r) q8 FL1152R × √ × √ √: ?6 I- x5 @8 q) p: K6 b
C1156Y × √ √ √ √
: G% h1 d7 W+ VF1174L √ √ √ √ √3 K$ D& Q3 T: \8 ~1 G' h7 {
I1171T × √ √ × 缺数据
$ A+ l5 k1 |) o9 A1 j7 f) M2 h3 NV1180L × √ √ × 缺数据
2 e# t6 w8 k% U. aROS1耐药
, l b, S r8 d- K% U/ oG2032R × × × √ √$ r6 q+ R0 c0 E( t8 O3 `
- P! R5 ^8 ~' e; _$ t
) ?" U. e/ @4 w, v+ W3 O5 x
6、使用顺序（仅供参考）: g E' L1 k2 z" T+ D! s- @9 E
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
8 H5 }: N- G8 A K, g+ f& p% z 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
' R ^# G+ B% i ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
$ W1 |7 V$ c& c# q) z7、小结" a* O2 T3 M- v
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
7 j E" d# c" g7 f5 T- A& k; yCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 0 p* ~& W" G/ B4 v* {4 Y! M( V3 T
AP26113 **** **** ** **** / ?' e" P- X% {1 t% P! d: R1 g* l
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** : x' U; Q$ R8 b1 y
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** / ~4 A, t! k# i# L" c: [, |; K
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证 l5 V. a# @6 `' L9 F% z
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显身卡
