颜宁解析的GLUT1晶体结构离饿死癌细胞有多远？

最近清华大学颜宁在Nature上撰文解析了GLUT1的晶体结构[1]，她在接受采访时说了这样一段话：

细胞需要ATP维持生命活动；正常细胞除了葡萄糖，还可以通过氨基酸、脂肪酸等能量物质；而大脑也可以勉为其难地用酮体 ；但是实体瘤因为缺氧，其ATP只得依赖于糖酵解产生的ATP，所以对葡萄糖格外依赖。这也许提供了一个思路，是否可以通过抑制葡萄糖摄取而定点抑制肿瘤细胞生长？

随后被国内媒体解读为饿死癌细胞。其实饿死癌细胞是个很成熟的概念，现在常用的抗血管生成疗法（anti-VEGF/VEGFR药物）就是这个原理，肿瘤生长过程中需要不断产生新血管，维持各种养分的供应。

颜宁研究的GLUT全称葡萄糖转运体，有GLUT1至GLUT12等十几种，GLUT1是最早发现的一种，顾名思义，它的功能就是转运葡萄糖。颜宁引用的是Warburg效应，也就是1931年的诺贝尔生理学奖，Warburg认为过快生长的细胞常处于缺氧状态，能量供应由有氧氧化转化为糖酵解。

我是一直不看好通过这种原理抑制癌细胞的，因为正常细胞也广泛存在糖酵解，比如红细胞虽然转运氧气，但它自己反而通过糖酵解获取能量，把更多的氧气转运给全身组织细胞。

就拿GLUT1来说，虽然这种转运体在多种癌细胞上是高水平表达，但在红细胞和内皮细胞上也是高水平表达的。颜宁也论文中也提到，GLUT1失活突变可能导致大脑能量供应不足，还有一种遗传病叫GLUT1缺陷综合征，临床表现为脑发育障碍、癫痫。

倒也不是说开发GLUT1抑制剂完全不可能，关键问题是红细胞本身就对GLUT1比较依赖，我们得找到一种比红细胞更加依赖GLUT1的癌细胞或相关细胞，这个难度是比较大的。即便找到这种癌细胞，药物开发难度也是很大的，FDA在overdose上会非常谨慎，大脑缺氧不是闹着玩的，那是会死人的。

我在之前的一篇博文中提到通过内皮细胞抗癌[2]，这种细胞85%的ATP供应来自糖酵解，算是对糖酵解比较依赖的一种细胞，而且在各种动物模型上得到证明。内皮细胞依赖糖酵解的原因如我上篇文章所说，可能是多方面的：

首先，这可能是由于内皮细胞有一种大公无私的精神，自己虽然第一时间得到氧气，但还是选择糖酵解消耗少量的氧，从而转运更多的氧给周围细胞。其次，内皮细胞肩负着向无血管组织开辟新血管的任务，那些地方葡萄糖、氧的供应是很少的，选择糖酵解才能活下去。另外，维持低氧代谢比较“绿色环保”，不会产生大量垃圾——活性氧碎片（reactive oxygen species），这也是一种自我保护机制。糖酵解产生ATP的速度比氧化代谢快，这保证了内皮细胞的高机动性。糖酵解途径为生物大分子的合成提供中间产物，满足细胞分裂的需要

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