针对小细胞肺癌的免疫药物PD-1抗体和靶向药物试验进展

小细胞肺癌（SCLC）的发病率占新发肺癌的10%-15%，与吸烟群体密切相关。小细胞肺癌恶性程度高，转移早而广泛，对化疗、放疗较为敏感，但由于容易出现耐药，患者的生存时间仍然相当短。与非小细胞肺癌（NSCLC）的研究进展差异很大，目前尚无获批的靶向药物、免疫治疗PD-1抗体的试验也在进行中，最新的报道显示无论是Opdivo还是Keytruda都有一些令人鼓舞的结果。
图一：小细胞肺癌多与吸烟有关

免疫治疗（Opdivo 和 Keytruda分别在小细胞肺癌的试验结果）
纳武单抗单药以及纳武单抗联合伊匹单抗试验介绍
免疫治疗彻底改变了NSCLC患者的治疗与管理，目前已开始晚期SCLC患者免疫治疗的初步研究。一项I/II期药物试验研究了接受完一线含铂类药物化疗后又进展的SCLC患者，随机接受纳武单抗（Opdivo）单药或联合伊匹单抗（Yervoy）的疗效。三个分组分别为：纳武单抗单药、纳武单抗（1mg/k）联合伊匹单抗和纳武单抗（3mg/kg）联合伊匹单抗，主要终点是客观反应率（ORR），结果联合用药组PFS较长、ORR较高。因此NCCN指南将ipilimumab及nivolumab推荐用于从治疗到复发<6个月的难治型患者（2A类）。
图二：免疫治疗PD-1抗体OPDIVO 对小细胞肺癌的试验
既往的一些II期临床试验提示免疫治疗前景是光明的，在研的III期临床试验将确立免疫治疗在晚期SCLC二线治疗的地位。寻找能够预测可从免疫治疗中获益的生物标记物将推动这一领域的发展。既往研究表明，SCLC中PD-L1表达偏低、且PD-L1的表达缺乏与免疫治疗疗效的相关性，证明PD-L1表达不是预测因子。对于没有明显临床症状及合并症的患者，特别是一些治疗后60-90天内进展的患者，免疫治疗可以作为后续治疗的选择之一。
派姆单抗单药对小细胞肺癌试验
2017年8月16日，JCO杂志公布了派姆单抗（Keytruda，K药）用于广泛期小细胞肺癌治疗的临床试验数据。
图三：PD-1抗体的派姆单抗Keytruda
一共入组了24名PD-L1阳性的晚期小细胞肺癌患者，接受派姆单抗（Keytruda，K药）治疗，平均随访了9.8个月，1名患者完全缓解，7名患者部分缓解，有效率是33%。

靶向药物的研究进展
分子靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）获得的成功，引发了对SCLC的靶向基因的关注。一项研究对110个SCLC标本进行综合基因组分析后发现，SCLC存在非常高的非同义突变率，C/G突变为A/C占了28％，与既往重度吸烟史一致。还存在肿瘤抑制基因TP53和RB1的失活改变。在25％的病例中发生灭活NOTCH家族肿瘤抑制基因的变化。基于这些发现，我们相信在不久的将来，SCLC患者会有机会接受靶向治疗。
ROVALPITUZUMAB TESIRINE （ROVA-T）
Rovalpituzumab Tesirine是一种人源化抗体缀合的抗体药物，即针对delta样蛋白3（DLL3）和DNA交联剂。一项I期临床试验在SCLC和大细胞神经内分泌癌患者中研究了该药物。通过免疫组化，使用cut-off值为50％评估患者的DLL-3肿瘤过表达，67％具有高表达，疗效分析显示DLL-3高表达的患者应用Rovalpituzumab Tesirine疗效较好。
在小细胞肺癌的治疗方面，还没有更多适合的药物。目前比较现实的是Opdivo和Yervoy被NCCN指南做了2A推荐。但是Opdivo的价格超过1.5万元，Yervoy更是高达4万；K药也达到了2.8万左右。在这么大的经济压力下，建议患者由专业的医生指导使用，以保证更好的提高治疗效果。更多问题欢迎与新加坡泰和国际医院中国转诊办公室联系（010-59575164 或 40000-77672）