治疗癌痛，吗啡注射液到底该怎么用？为你解答 4 大常见问题

吗啡，作为 WHO 癌痛三阶梯治疗的主要药物之一，在癌痛治疗中得到广泛应用。其具有镇痛效能显著，使用方便，价格低廉，可获得性强等优点，多年来使无数癌痛患者的疼痛得到有效控制。可以说，到目前为止，仍然没有任何一种止痛药物能够取代吗啡在癌痛治疗中的地位。临床中使用吗啡时，有多种给药途径可供选择，如静脉注射液、口服即释片剂、控 / 缓释制剂和口服溶液等。每一种给药途径都有一定的适应证和使用时机。对于口服片剂、控 / 缓释制剂以及口服溶液的临床应用，大家基本上没有什么异议，WHO 和国际上很多指南也推荐首选口服。但是，对于不适合口服（如恶心呕吐严重、吞咽困难）或者需要快速处理爆发性疼痛时，吗啡注射液的优势可能更大。因此，吗啡注射液在临床上也有很大的需求。在河南省肿瘤医院疼痛科，每年吗啡注射液的用量至少在 5000 支以上。关于吗啡注射液的用法，我们来具体谈一谈。吗啡肌注：不是不可以，而是不推荐近期，丁香园肿瘤时间（微信号：oncolatdxy）曾发布文章《癌痛治疗，吗啡不推荐肌注》，引起了大家关于「吗啡能不能肌注」的讨论。在此，我也发表一下我的看法。关于吗啡注射液的用法，说明书上是这么写的：1. 皮下注射。成人常用量：一次 5～15 mg，一日 10～40 mg；极量：一次 20 mg，一日 60 mg。2. 静脉注射。成人镇痛时常用量 5～10 mg；用作静脉全麻按体重不得超过 1 mg/kg，不够时加用作用时效短的本类镇痛药，以免苏醒迟延，术后发生血压下降和长时间呼吸抑制。3. 手术后镇痛注入硬膜外间隙，成人自腰脊部位注入，一次极限 5 mg，胸脊部位应减为 2～3 mg。按一定的间隔可重复给药多次。注入蛛网膜下腔，一次 0.1～0.3 mg。原则上不再重复给药。4. 对于重度癌痛病人，首次剂量范围较大，每日 3～6 次，以预防癌痛发生及充分缓解癌痛。也就是说，说明书上关于吗啡的用法有四种：静脉、皮下、硬膜外间隙以及蛛网膜下腔，这是毫无疑问的。那么，据此就认为吗啡不能肌注吗？我认为，事实并不是这样。让我们再仔细看看说明书中关于药代动力学的部分 [1]：「本品皮下和肌内注射吸收迅速，皮下注射 30 分钟后即可吸收 60%，吸收后迅速分布至肺、肝、脾、肾等各组织。」也就是说，说明书也表明吗啡是可以肌注的。同时，既往也曾有不少研究比较吗啡皮下注射和肌肉注射的药代动力学及药效学差异，并未得出阳性结果 [2,3,4,5,]。也就是说，并没有足够证据表明在药代动力学及药效学方面，吗啡皮下注射和肌肉注射哪一种方法更具优势。故此，本人认为，吗啡不是不可以肌注，而是不推荐（这是有区别的，不推荐不代表不可以，而是说有更好的方案可以代替）。原因如下：1. 吗啡脂溶性较好，皮下注射是注射在皮肤和肌肉之间，吸收较快；肌注与皮下注射疗效相当，药代动力学差异不明显。2. 皮下注射局部刺激较轻，而肌肉注射导致的疼痛更明显，因此，皮下注射完全可以代替肌肉注射。3. 药物说明书没有写明（万一有人较真，事情很麻烦）。吗啡用量：不限于每日 60 mg虽然吗啡说明书中关于用法用量写的是：「皮下注射。成人常用量：一次 5～15 mg，一日 10～40 mg；极量：一次 20 mg，一日 60 mg。静脉注射。成人镇痛时常用量 5～10 mg」。但不能据此就认为吗啡每日最大用量就只能是 60 mg。因为在后面注意事项的第 2 条中写的很清楚：「根据 WHO《癌症疼痛三阶梯止痛治疗指导原则》中关于癌症疼痛治疗用药个体化的规定，癌症病人镇痛使用吗啡，应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量」。也就是说，在用于癌痛时，吗啡可以根据病人情况超出这个限制的。这就是所谓「吗啡无极限」的来源依据之一。因此，如果你们医院的药剂师限制你给癌痛病人开具每日超出 60 mg 的吗啡注射液时，可以拿说明书和他据理力争。长期镇痛：可选择自控镇痛除了皮下和静脉间断给药外，对于不适合口服的癌痛病人，为达到长期镇痛效果，吗啡还可以通过皮下和静脉持续给药自控镇痛（PCA），这也是 NCCN 等指南推荐的癌痛镇痛方式之一。PCA 具有起效迅速、剂量精确、药物用量少的优点，对于不能口服的病人以及爆发性癌痛病人具有独特优势，近年来也得到了越来越广泛的应用。缺点和不足：1. 需要特殊装置（电子自控镇痛泵，但价格不是很高，约几百块元）；2. 需要相应的简单培训才能更好掌握。难治性疼痛：可采用蛛网膜下腔持续输注吗啡由于吗啡等阿片类药物属于中枢性止痛药，所以，只有当吗啡到达大脑或脊髓才能起到最佳镇痛作用。理论上，静脉或皮下 100 mg 吗啡（相当于口服 300 mg）只有 1 mg 左右到达中枢起到镇痛作用，而剩下的 99 mg 与外周阿片受体结合，产生便秘、恶心呕吐等不良反应。因此，对于大剂量吗啡控制效果不佳或者不良反应严重的癌痛病人，也可以采用蛛网膜下腔持续输注吗啡的方式进行镇痛。该方法具有创伤小，效果好（理论上 1 mg 就相当于口服 300 mg 的剂量）和不良反应轻微的特点，是难治性癌痛的重要治疗方案之一。河南省肿瘤医院疼痛科近年来已经为近 200 例患者开展了这种微创镇痛治疗，取得了丰富的使用和管理经验。我们的数据表明，90% 以上的难治性癌痛病人，通过蛛网膜下腔持续输注吗啡后，疼痛得到明显缓解。

近日，《中国肺癌杂志》杂志发布了「中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识」一文，现整理如下，供大家参考学习。据《中国 2011 年恶性肿瘤登记年报》报告，2011 年我国肺癌发病率为 48.32/10 万，死亡率为 39.27/10 万。发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌患者的 85% 左右，大多数就诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会。化疗是晚期 NSCLC 治疗的主要手段，其地位虽然没有发生根本改变，但其疗效已达到平台，同时化疗的毒副反应也限制了其广泛的临床应用。近年来，由于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）确切的疗效、轻微的不良反应和口服给药的便利等特点，突破了传统化疗药物的瓶颈，已经成为晚期 NSCLC 治疗中不可或缺的重要手段。目前我国已上市的 EGFR-TKI 包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。埃克替尼是我国第一个拥有自主知识产权的 EGFR-TKI，也是全球第三个上市的 EGFR-TKI。自 2011 年 6 月 7 日在中国上市以来已经在临床上积累了 50,000 多例 NSCLC 患者的应用经验。为进一步规范、指导临床医生更好的使用埃克替尼，更好地为肺癌患者服务，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，结合我国多个肺癌诊疗规范和指南制定本专家共识。EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗 大量研究表明，EGFR 基因突变状态是晚期 NSCLC 最重要的疗效预测因子和选择治疗方式的分子指标。突变最常见于 18-21 外显子，其中 19 外显子缺失突变和 21 外显子点突变是最常见的 EGFR 基因敏感突变。肺癌突变联盟（Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC）的最新研究发现，EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者接受 EGFR-TKI 治疗后的中位生存时间可达到 4 年。多项研究结果也显示，非选择的中国 NSCLC 患者 EGFR 基因敏感突变率约为 30%，而肺腺癌患者的敏感突变率可以达到 50% [3] ，不吸烟的腺癌患者甚至可高达 60%~70%，肺鳞癌患者的 EGFR 突变率为 10% 左右，因此对临床上已经明确 NSCLC 的病理诊断、并且不能进行手术的晚期患者，在治疗开始前应常规进行 EGFR 基因突变检测。近年来多项一线随机 III 期临床研究（包括 IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6）的结果显示，EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者的无进展生存期（progression free survival, PFS）可以达到 9.5 个月~13.7 个月，远高于传统一线化疗方案的 4.6 个月 -6.9 个月，总体有效率也同样显示 EGFR-TKI 明显优于传统化疗（EGFR-TKI 和传统化疗分别为 58%-84% 和 15%-47%）。并且所有研究均显示 EGFR-TKI 的不良反应更轻，尤其是血液学毒性，患者耐受性更好，生活质量明显改善。埃克替尼上市后开展了 IV 期临床研究，2011 年 8 月至 2012 年 8 月共入组了 6,087 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者，其中 989 例患者接受了 EGFR 基因突变检测，738 例 EGFR 基因敏感突变患者的客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）分别是 49.2% 和 92.3%。其中接受埃克替尼一线治疗的患者 144 例，ORR 和 DCR 分别是 56.3% 和 95.1%。另一项研究回顾性分析了 2009 年 3 月至 2012 年 1 月首都医科大学附属北京胸科医院收治的 59 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者的疗效，其中 20 例患者接受埃克替尼一线治疗，部分缓解（partial response, PR）8 例，疾病稳定（stable disease, SD）7 例，疾病进展（progressive disease,PD）5 例。20 例埃克替尼一线治疗患者中有 8 例存在 EGFR 基因敏感突变，19 外显子缺失突变的 5 例患者均获得 PR，21 外显子点突变患者 3 例，其中 PR 1 例、SD 1 例、PD 1 例。因此 2013 年和 2014 年《MIMS 恶性肿瘤用药指南》以及《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》均推荐埃克替尼作为 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗药物。目前埃克替尼正在开展多项针对 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者一线治疗的临床研究，包括一线与化疗对比的注册临床试验 CONVINCE 研究（NCT01719536），一线治疗脑转移的 BRAIN 研究（NCT01724801）和一线治疗老年 EGFR 基因敏感突变患者的研究（NCT01646450）等。2014 年 11 月 13 日埃克替尼获得中国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）批准用于一线治疗 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 适应症 [批件号：2014B02155]，这也是继吉非替尼之后第二个在中国获得该适应症的 EGFR-TKI。晚期 NSCLC 的维持治疗 全球多项一线化疗后 EGFR-TKI 维持治疗研究的结果均显示，EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者可以从 EGFR-TKI 维持治疗中获益。一项 2009 年 3 月至 2012 年 1 月首都医科大学附属北京胸科医院收治的 59 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者的回顾性研究中有 2 例 EGFR 基因敏感突变患者在一线化疗后接受了埃克替尼维持治疗，疗效均达 PR。埃克替尼目前虽然没有维持治疗的前瞻性研究，但是可以进行这方面的探索。晚期 NSCLC 二、三线治疗 ISEL、INTEREST、TITAN、BR21 等多项临床研究以及荟萃（meta）分析的结果均显示，对于未经选择的亚裔复发晚期 NSCLC 患者，EGFR-TKI 能明显降低疾病进展风险，提高肿瘤的客观缓解率，总体疗效与标准的二线化疗相当，但耐受性更好。因此奠定了 EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二、三线治疗中的地位。ICOGEN 研究是我国开展的一项非劣效性 III 期临床试验，比较了埃克替尼与吉非替尼二、三线治疗未经选择的晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。该研究也是全球第一项两个 EGFR-TKI 之间头对头比较的 III 期临床研究。结果显示埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼，主要终点指标 PFS 埃克替尼组 4.6 个月、吉非替尼组 3.4 个月；药物相关不良事件发生率埃克替尼组 61%、吉非替尼组 70%，常见不良反应腹泻的发生率埃克替尼组较吉非替尼组显著降低。研究中对能收集到肺癌组织标本的患者进行了 EGFR 基因敏感突变状态的检测，发现无论是 EGFR 基因敏感突变型或野生型患者，吉非替尼与埃克替尼的 PFS、OS 均无差别，PFS：埃克替尼组 7.8 个月、吉非替尼组 5.3 个月，OS：埃克替尼组 20.9 个月、吉非替尼组 20.2 个月；吉非替尼与埃克替尼对 EGFR 基因敏感突变型患者的 PFS、OS 均优于野生型患者。鉴于 ICOGEN 研究的结果，埃克替尼被 CFDA 于 2011 年 6 月 7 日批准上市。在 2013 年和 2014 年《MIMS 恶性肿瘤用药指南》、2014 年版《临床路径治疗药物释义? 肿瘤疾病分册》、2015 年版《临床路径释义? 肿瘤疾病分册》、2013 年和 2014 年版《中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》以及《中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版)》均推荐埃克替尼用于晚期 NSCLC 患者的二、三线治疗。EGFR-TKI 新辅助和辅助治疗 EGFR-TKI 的新辅助和辅助治疗目前国际上没有明确的结论，埃克替尼的多项研究正在进行中。这些研究结果将回答埃克替尼是否可以使 EGFR 基因敏感突变的 II 期 -IIIa 期肺腺癌患者从治疗中获益。小结 总之，埃克替尼使我国有了国产的 EGFR-TKI，使我国 NSCLC 患者有了新的治疗选择，专家委员会将随着研究结果的不断增多，适时更新本共识。