J Clin Oncol：全脑放疗：变革还是革命？

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  20%癌症患者伴有脑转移，美国每年约20万患者接受全脑放疗(WBRT)。新治疗改善了脑转移的预后，随着生存期不断延长，WBRT治疗相关毒性特别是对神经认知毒性的关注度不断增加。但近期临床试验对WBRT提出质疑，如何在快速更新的研究中理解WBRT地位的变化，该综述列举WBRT的价值、毒性及替代治疗。
      介绍
      自1950s，起姑息作用的WBRT广泛用于多发脑转移治疗。因多数脑转移预后较差，很长一段时间内对WBRT毒性如认知损害的关注度有限。随着局部治疗和药物治疗的进步，脑转移的预后在不断改善，临床试验研究也更加关注于WBRT的毒性谱。近期研究显示，预后较差NSCLC患者WBRT较最佳支持未能带来生存获益，甚至对WBRT核心作用缓解症状提出了质疑。
      WBRT的应用
      放疗外科后辅助WBRT
      回顾性研究证明放疗外科后辅助WBRT可增加放射外科部位肿瘤控制，预防新发脑转移。为验证该结果，JROSG99-1试验将132例1~4个脑转移患者随机分为放疗外科或放疗外科+WBRT，第12个月时辅助WBRT增加了放疗外科部位的肿瘤控制率，89% 对比73%(P = .002)，降低新发脑转移率，42%对比64%(P = 0.003)，但在神经特异性死亡和OS上两组无差异。EORTC22952-26001研究，增加了自主能力观察指标，辅助WBRT降低2年时原发灶复发率(19%对比31%，P =0 .040)和新病灶转移率(33%对比 48%， P =0.023)，但两组间总生存和自主能力无差别，甚至在早期随访阶段WBRT降低生活质量。Ⅲ期ID00-377研究，1~3个脑转移患者随机接受SRS或SRS+WBRT，联合WBRT颅内肿瘤控制率明显提高(1年颅内无复发率分别为73%对比27%，P = .0003)，但该研究因SRS+WBRT组学习和记忆功能损害明显(52% 对比 24%)提前终止。对上述三项研究进行meta分析， WBRT可提高颅内病灶控制但未能转化为生存获益，原因可能为WBRT组药物治疗时间更长、颅内进展时成功的补救治疗措施、SRS组更密集的影像随访。另外，SRS组最常见死亡原因是颅外进展，仅有<10%患者死于颅内进展。
      N0574评价WBRT对QOL和认知功能的影响，213例1~3个脑转移患者随机分入SRS或SRS+WBRT，首要研究终点3个月时的认知功能。与SRS比较，SRS+WBRT组患者认知功能明显下降，92% 对比64%(P <0.001)，添加WBRT影响3个月时QOL。辅助WBRT可提高颅内控制，但中位OS无差别，幸存者12个月时认知损害更明显。
      综上，对转移灶个数有限的脑转移，辅助WBRT缺乏生存获益证据，为了维持更好的认知功能和QOL，单独SRS是更佳的治疗策略。
      术后辅助WBRT
      脑转移手术切除，可缓解较大病灶的占位效应，可能带来生存获益，但术区肿瘤复发率超过50%。术后(辅助)WBRT起到降低术区肿瘤复发，降低50%的新发(远处)脑转移，但未能转化为OS延长。
      人们对术后放疗外科的兴趣再增加，优点是避免WBRT急性和慢性毒性。为评价放疗外科对术区肿瘤复发的控制作用，MD Anderson2009-0381为单中心Ⅲ期研究，脑转移完全切除的132例患者，随机接受放疗外科或观察，放疗外科可提高术区肿瘤控制率，12个月时72% 对比43%(P = 0.015)。多中心随机研究脑转移切除后59例患者随机接受放疗外科或WBRT，在术区肿瘤控制率上无差别(74%对比75%; P = 1)。Ⅲ期N107C/CEC.3研究，194例患者术后接受WBRT或放疗外科，放疗外科可保持认知功能但两组在OS上无差别，尽管WBRT可提高颅内肿瘤控制(80.6% 对比 60.5%; P <0 .001)，但造成认知功能明显下降(第6个月时52.1% 对比 14.8%，P <0.001)。因此，术后放疗外科可提高局部术区肿瘤控制率，是替代WBRT的低毒性治疗方法。
      多发脑转移
      放疗外科可单独用于1~4个病灶的脑寡转移。目前放疗外科在多发脑转移使用日趋普遍，但没有随机研究证明可以替代WBRT的地位，WBRT仍然是多发性脑转移的标准治疗。联合WBRT，放疗外科可提高大病灶或放疗不敏感肿瘤疗效，也可用于补救治疗。
      历史上，WBRT主要起到姑息作用。前瞻性数据WBRT治疗脑转移ORR超过60%，可控制一半以上患者症状，但这些研究没有关注WBRT对认知功能的影响。QUARTZ研究评价WBRT在预后差患者中的作用，538例患者随机分为WBRT或最佳支持治疗，纳入患者不适合放疗外科或手术，KPS评分<70分占38%，有无神经症状大部分患者都给予地塞米松治疗。两组中位OS无差别(9.2周对比8.8周，P =0.808)，在QOL和激素用量上也无差别。然而，亚组分析预后较好60岁以下患者WBRT可改善生存。QUARTZ试验提示，对预后差NSCLC患者WBRT不能改善生存，但WBRT仍是多数脑转移主要的姑息治疗手段。
      WBRT相关毒性及预防或缓解措施
      WBRT急性毒性：暂时脱发、轻度皮炎和乏力，中耳炎和外耳炎偶发。可因肿瘤病灶周围暂时水肿加重，导致治疗前的认知和神经障碍加重，一般皮质类激素处理后可缓解。WBRT导致认知损害，3~6个月时35%~52%患者出现认知功能下降，而SRS为6%~24%，WBRT尤其对情景记忆的影响最明显。
      WBRT导致神经毒性是可预期的，因此对药物预防认知毒性兴趣很大。美金刚具有神经保护作用，两项安慰剂对照的Ⅲ期研究证明可治疗血管性痴呆。RTOG0614研究将554例WBRT患者随机接受美金刚或安慰剂，美金刚可维持更好的认知功能，特别是推迟认知减退的时间，降低记忆、执行和和处理速度下降的风险。放疗后认知功能的评价受到肿瘤进展、乏力和抑郁的影响。多奈哌齐的Ⅲ期较安慰剂未能提高6个月时神经认知评分。
      替代治疗
      单纯放疗外科
      对于脑转移个数有限患者接受放疗外科的证据充足，但对多发的5~10个(5~15个)脑转移，放疗外科使用争议较大。JLGK0901研究为中心、前瞻性观察研究，1194例1~10个新诊断脑转移患者仅接受放疗外科，试验要求肿瘤体积≤15ml。OS在2~4个或5~10个病灶患者间无差异(均为10.8个月，P = 0.78)。在JLGK0901研究中，有9%患者接受补救性WBRT治疗，但大部分患者死于非颅内进展，提示对多发脑转移，单独使用放疗外科就足够。但是JLGK0901人群与西方不同，日本患者EGFR突变率较高。目前没有忽略WBRT单独使用放疗外科治疗4~10个脑转移的随机研究发表，多项随机研究正在进行中。放疗外科治疗多发脑转移强调密切随诊，第1年每2月一次核磁扫描。
      药物治疗
      传统化疗药物对脑转移的疗效有限，局限于WBRT或SRS复发后使用。新药的进步如TKI较高的血脑屏障透过能力，免疫治疗脑转移疗效较高，药物治疗的作用再不断增加。
      脑转移以肺癌、乳腺癌和黑色素瘤居多，前瞻性研究集中在这几个癌种，但多为单臂Ⅱ期研究。一代TKI如厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼可通过血脑屏障但能力有限，新一代药物如奥希替尼、色瑞替尼和艾乐替尼有更强的透过能力。EGFR突变NSCLC厄洛替尼、吉非替尼和奥希替尼治疗脑转移有效率50%~80%，PFS6~12个月，OS15~22个月。克唑替尼有效率20%，而新一代ALK抑制剂有效率50%~70%。Ⅱ期拉帕替尼联合卡培他滨治疗未放疗HER2阳性乳腺癌脑转移有效率66%，但既往放疗失败患者有效率降为20%。Ⅱ期维罗非尼治疗BRAF突变阳性黑色素瘤脑转移有效率20%~25%，未经放疗患者有效率更高。尽管TKIs有效率但有效时间多不超过1年，免疫治疗作用会更持久，Ⅱ期黑色素瘤的研究伊匹单抗单药不使用激素患者有效率25%，而使用激素治疗有效率10%。派姆单抗治疗黑色素瘤和NSCLC脑转移有效率 22%和33%。伊匹单抗联合纳武单抗治疗黑色素瘤脑转移有效率45%~55%，疗效持续时间一般超过1年。
      药物治疗的进步可能干扰放疗的使用。回顾性研究发现不放疗或延迟放疗会缩短EGFR突变NSCLC脑转移的生存期。需要评价靶向、免疫治疗与脑放疗的顺序，联合使用的疗效和毒性。目前药物临床研究局限是纳入的均为无症状患者，没有评价认知功能。
      总结
      脑转移治疗在快速变革，WBRT不在是脑转移必不可少的治疗措施。随着对WBRT对认知功能和QOL影响理解的深入，WBRT可放在其他放疗方式之后选择使用。如临床有合适替代治疗方式，可能会推迟WBRT的使用。治疗选择的增加需要多学科决定脑转移的治疗方案。

来源：MedSci 梅斯
原始出处：
      Brown PD，et al.，Whole-Brain Radiotherapy for Brain Metastases： Evolution or Revolution?.J Clin Oncol. 2017 Dec 22：JCO2017759589.