PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] " p1 z/ t2 A. L$ r+ B( U
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0 X" M0 e9 O, K/ v5 l- w/ e老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 4 |- n+ T" @# p% K
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2 w( o; p) Y4 p" [0 k" } PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
: X; @ \2 D" l* C _. J1.简介% @3 }- K5 c: D! C4 \5 L/ R [
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib4 m3 v$ H5 d; I& }
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine $ Q& B4 s- z. k Y# c% i) {1 f% x
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺0 p9 X, m7 G6 A# [/ p, _( |
分子量:410.4; K, @) d) E C) G( \" H0 _
研发药厂:诺华制药,Novartis6 f, \/ y: y0 j
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
* l4 \& w; y. V7 f6 l临床药:游离碱=1.1:11 y) q0 s6 \" W' R
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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* L; X: |+ } ~+ w+ H2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 5 ^' h1 c4 i1 @; l
: X) u6 H- Q! j$ p: Y4 L+ aIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.% j2 q4 i- G4 Y7 U9 {9 _
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
, G) @- P+ Z! k8 B2. 剂量和给药方法0 t3 s! e8 d; u0 P5 y7 p( m4 ]
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。. A) L; q0 f4 Y: f( K; b
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。. w2 k. J0 N% x0 r* L
$ d# Q ?5 [% f2 ?1 d9 J
3 副作用和处理方法# K" P1 J; }" i3 @5 J9 ?
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。3 u% S) w% E1 l- K
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。; L4 i f" ?6 v3 t- y" F
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
. @! \$ q1 L8 J9 L 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
7 g5 O- Q1 K4 x8 T9 e! u0 z( Q; ](1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
X, [8 h) M$ _9 B C(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
. J% }# s5 r+ V, U(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
0 B& @ k% W9 L% m3 Q) a) J/ C注:易蒙停的使用
( R) r) h. j1 o8 t1 u易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。; ]8 Z8 O: Y4 d \+ h/ j- {
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。6 Q" I5 r! o. o/ J1 H
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
$ M4 b9 u( R( `, ~& g, ^' o注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
4 C, m: @" I7 ?# w2 X/ |其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
4 x9 z9 B8 n( `5 u(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
% B' a" ~7 ^ P7 `/ u+ ^4 q(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。% ^- A( o& N& c% w# M0 ^
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。0 y' {- k" U: w( H& b1 h! d
四磨汤口服液2 G9 k. g* K+ r# K ~% m" E, N
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。/ a" \6 R: d$ Q# E/ h% k9 z' d
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。' U, u9 F0 ?9 g- r3 c F
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* | a6 F/ F& h$ C
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。# O4 Z, J+ q! e" Z7 u9 Q
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。+ E) U2 R4 x1 Y4 B$ L
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
! r6 ], q! v, V心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。: b/ U; D/ t. B, Q
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。# o3 `$ Y5 l, J) c8 |
4 背景: [; _' O+ c( r5 H& U
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药., r: J M2 D$ ]$ e% \
方法:
2 ~+ h" T, g( r1 d9 T) S对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。( P1 f* q& [$ a( l3 Q* L4 r
小组结果:
, x5 g8 Z, H' O$ s/ d15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。0 o$ d0 y: |) R: M/ v3 d
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的./ ~$ E6 Q1 O( |) F9 t
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。3 M( H$ y+ O" w8 A7 D9 J4 o$ Q
结论:
, U$ t, @2 b& b6 d联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296' m8 {- g; p# t+ F: y5 T [4 ]/ A: p
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors& _$ z5 _; w8 O" a$ N3 ], l
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full+ z7 q" H, g! t' _' M
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
7 ?3 z7 [7 T# Z* \$ F(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
% c; j* ~/ L) |' bhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT012974916 x6 c. ~5 C1 |: P5 C
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
. p, u: O8 i4 o% fhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
9 h7 }% ?6 J. `5.病人身体要求
" k6 O1 w: u0 b; q( |. s(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
3 |2 v# s/ P4 Z(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。% i, q( w8 C0 e U
(3)血小板≥100,000/μL。# j$ X8 J+ V8 O/ W. k0 D" w% \
(4)血红蛋白≥9克/升。9 q8 @2 r$ R8 E1 E7 |
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
& e' S$ @! }! h4 r- m5 v( J(6)电解质水平(钾、镁等)正常。, [& f3 x) o; [' J- V0 H
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。2 ]1 G/ d; {0 V2 v: [& z
(8)能够正常吞咽药物。
; r/ v& d% v9 ?+ p6.适应对象
6 J% Y5 \/ `. f' a, i# h. |(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
- Q1 H% S* Q& j' h一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
& P2 N, ^/ p& y! DCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
) K; h8 ]) k- C$ {4 o) Jhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
0 U$ Y9 b- s9 u) P; n& c 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。+ P6 G6 u* ~/ `4 z: y4 D& M
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
6 V8 N/ _8 q6 Z% j) R7 p: K, t3 J3 khttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56147 j( M( B% s/ B* d
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
! r& P# |2 I9 _* z该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。$ e8 V1 { m( W1 Y. U5 W# U
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
1 u; {3 y4 ], C( h8 Yhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
& u- H n. o; c( V- h8 b& U(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。( V6 T. u8 [3 V: \. }; i2 M6 k
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。5 {3 Z% J9 Q% C) S; p" h
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。$ P7 o+ `8 B9 ^; R6 a" K
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer. |& s* x. ?! U/ G/ B* U2 M
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204745 n# N6 d4 w) W0 b6 q. J, Y" X
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
% D& F. m, J& X6 x' B2 F [/ t2 I(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
6 @. I% P# L+ o(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。% u! c4 G4 q! N
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7 a6 u* Y( U2 R& _7 i$ J5 {- R; s- y8 N' v" V' l2 ~1 q
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 0 n* P0 O2 c* B2 {* P* Q$ u
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 9 ^4 U9 r: o1 j" [ {) _
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