PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] : U5 P! O Z+ _3 \ B: j' N
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9 t# ~" b# @) b老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 6 v n& r9 q) F; k7 s4 L) k2 K
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明) |$ {5 I# A8 G' [3 B C; W
1.简介, Q& K# b$ |# ~9 P+ b
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib- X' c; E w0 V1 z( v# P7 r3 q
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
7 u+ E. d; T. k# [! [$ F+ \中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺, }. k0 f/ @( q* t, B
分子量:410.4
! ^5 ~! T/ V, @% v研发药厂:诺华制药,Novartis
: O, `7 \8 a+ n3 J C& b临床药形态:盐酸盐,分子量:446.97 |% p1 h2 X2 s5 y
临床药:游离碱=1.1:18 L9 B$ I& D" |* I( ~; _
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。* R5 k/ n& y u* R
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ! J J" g* v! f2 N8 h
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.3 `1 }9 j; E0 F2 S& N U
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813 T, j/ K( q: m+ T. [: ^
2. 剂量和给药方法
3 |% D, k. N1 @4 aBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
6 O3 y; ?6 `9 G每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法5 B8 d1 l% o6 @2 s
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
4 m; o/ X* K: d R0 _ 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。: Y) |6 ^) {5 P; O) }
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
5 N0 y3 p3 O, p5 k 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。3 Q0 t% S( q" j& N# g' b
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
& L3 w6 f% T1 p6 H& I(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
2 d* p8 S' e6 h(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。+ O. o2 y, w! s' \. ~
注:易蒙停的使用% j! L" @1 s3 |# F
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
7 N( r: G* E! a0 Z0 T3 p' }7 v若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
; y5 v# w+ S! }( z避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
# c8 \8 v( d& @) g( [注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
: Z+ L8 n% j; x) `/ G其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
: R, k* D) `5 _0 R! J4 W2 W(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
& i U% Q* ^5 d* I# s8 `; G(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
4 R' e, z2 P& v1 {6 c! h) N(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
8 t* Z& ? A# E$ B' x' g四磨汤口服液% e) @! P+ s* B& q4 I8 U5 ]( C! ]
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
: ]2 D8 e- q( ?! s1 K地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。4 X, V$ k" n$ y) T; D
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
! r; f1 H& m* u6 Z/ o4 y, h$ M8 o(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。+ c) V0 x6 U d6 c( V
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。! s: e" f2 |5 I- u5 E
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
! K2 J8 [7 j* d+ s4 [. s心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
' N+ z b. ^$ Y8 X4 Y药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。+ E, I, D/ s/ I q
4 背景:
+ ~( a6 x8 l' G+ z( [克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.. X1 ~- L. ?/ s* p' m g: x
方法:5 p, n' h7 V& s5 c1 A1 @! H
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
, z5 u2 a& M5 m* b6 M# L, W小组结果:
3 e% L" X: V/ p/ J" p15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。( E9 s6 T7 e( J
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.) M* \% K2 c9 S. }
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
/ G+ M5 \- x8 [8 n# J结论:
) b$ `+ P) t; K* Z: ^' x1 h& e2 P( Y联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
4 O) M, j" A8 N( p0 g' Y( F' L" k(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors/ u: p! [5 Q+ {5 V: B
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
7 q, b8 M& t1 b+ B一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
8 s% v) t! Q6 b+ ] C# S(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer3 Y; c' e- W0 _! y8 U7 B
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
8 b G. q; J& Z! u! H; _(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib0 ]. g4 c, J$ F T% B
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265" |- C( q. v8 U: T0 ~5 \
5.病人身体要求
; {( p; z p! F, o+ V3 M7 P(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
8 m" q( l# F" ` W& B) b/ V6 |3 N(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。2 z( j, E: `/ |7 x( B$ E4 f. j
(3)血小板≥100,000/μL。
! {" q- m2 c- r' I" @% y7 u(4)血红蛋白≥9克/升。) C/ P2 W+ {+ X7 R: _0 @9 P- S
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。4 P4 J6 H7 r2 u' p5 V
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。9 s3 k" @: v/ Z( u j
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。# P, Q5 q9 r/ x5 q
(8)能够正常吞咽药物。
0 s& W/ X7 `0 t5 @8 b* ?# ]; V! y6.适应对象$ [# K" K& B+ s, D
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
- n+ V- U. n- H0 g1 t/ E" X' l4 V一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
: g& I6 ~7 |$ a S1 ~+ TCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
- q1 `8 |7 X. ?( c& \( B9 d( ]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231# t# C! F& A, B% j6 J
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。4 x2 j' [# A/ P; C
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma Z: B% L# u9 w# P2 F
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56149 r% b# m8 f+ a+ K
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
* v O8 t/ n7 y! Y' j该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。1 l# t9 V. E8 i6 u" t9 [ s2 ?2 N
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
3 K2 \2 o" U! O* Khttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB, W G! b; W5 U* n9 n: ^1 _/ K
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
Z }0 j+ M5 m7 Q6 R(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
8 s y0 U9 R& T2 |& m+ K! p1 V+ @EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。5 r( P8 v; }( K" y0 B
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer." p. i% A" ^5 O( ~
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
- [4 A; c" @0 p+ C+ R; ohttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
7 s+ `% d, J+ Z0 a2 B7 `3 b(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
0 }, m) l8 j& ?8 m& ^9 E0 w8 X(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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5 g, t0 B: H F, gBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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