PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] & \3 c: T, }- _9 @6 \) `
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) c3 z9 d' R1 h) F5 r2 m老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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/ P }9 T/ v- c( ~7 ]$ [9 |, w8 ` PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
. D8 ?- H* a# P X: a& c0 t1.简介
( v4 y6 ^. h! C9 X英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
0 U" T; _% u# f6 S5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine - x0 c2 L9 B% U1 g
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
, t1 v$ y7 t, o1 j2 T( F: u Y分子量:410.4
3 r+ g$ D X* R0 e2 e: z研发药厂:诺华制药,Novartis
3 H' g- [6 }9 P5 j: L临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
) x' K, X. a: w: e% [7 w2 r临床药:游离碱=1.1:1
! x5 ^3 w% w: l2 \0 R% O( E0 b' \PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。; `5 b+ |) Q4 x G, B5 v
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) / N4 p" r- N' A6 [9 B# G
3 K; n- E) r3 @5 m% j
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.; q9 H H: U8 U: `- }4 m6 b
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813: j1 m% {9 T% s) |" H/ V7 \) r
2. 剂量和给药方法
# v* I# D, a, M% v' L* N SBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
& ^# |4 L h4 p8 o: A$ x每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。! l0 K9 y. v1 y/ r
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3 副作用和处理方法7 s6 q7 R9 f q. |
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。* n+ F" W( D) x8 v- T2 {: G
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。6 I' V2 [7 P- _" J' M) E! b
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
* K0 }! P8 m/ W/ B# ? 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。# C9 g3 X* o* U- _0 ]( H
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。4 u+ t- v5 L6 X8 s7 v
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
% d% F c7 N, L. R0 n(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
9 z% b- a- V& { u注:易蒙停的使用
v+ V% e: m+ j" T- R易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。* E8 d. B2 ~8 c9 I
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。3 W C5 Y$ M, S2 H( Z0 ]
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。! `+ c' t. I4 k6 [8 H0 \+ i
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
+ ]& W9 h3 G, C- G( Y7 a其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
: b% L. Z: Z4 N& E4 Y1 o- n(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。; _+ {6 q2 w% d- a! L; B
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。, O3 T2 Y8 \- f; q& ]* m9 I
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
! A, Q# F, O- l" M M: p四磨汤口服液5 e- r+ r+ y6 |& |
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
6 g6 M! Q+ g6 v0 I7 X% M( m% n地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
1 A$ g; c n X& f/ l1 C乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。; o3 |: S9 F0 w# b, X
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。( g- e# y4 g Y+ |' ?+ y/ B6 x9 P+ B
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
( I' n1 h0 L [4 Q(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。/ F# ^0 \4 w, `; s) u9 q' ~
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
7 C8 E$ g' _6 Y2 x# f5 T4 k( c药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
+ M1 S6 V$ e v* c' k4 背景:
% ~, ^0 t. B a8 m ~' p克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.1 d8 X4 c9 y) h6 w0 u: v+ i' E
方法:
* v- P) w0 d' E! P* ^对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。9 `0 D' V! r+ e3 k. h! u
小组结果:6 ]4 N2 [9 D7 J$ u$ E6 U- K8 M
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。 ~" Q* L1 s0 s
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.# l( W, W8 K0 j; E# t
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
3 D; C" V' c2 o& |9 C- H: ]! s- O结论:# Z* [6 B2 w; |
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296" ~# e1 B4 s [/ |( w- n9 H, ?
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
9 M# X% F9 Q, E+ g7 whttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full7 |0 \1 U' J9 a
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
# T( @ O# [# F, P, x3 M(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
& H2 u" A: \1 K5 S5 { lhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
/ Q* Z$ f/ i6 h% M. p" G9 I( J(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib/ n! N6 G5 w# l
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872657 J& u* g2 d9 Q) v- |
5.病人身体要求
?; I+ Y4 H( `, p' Y(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。1 I+ u$ l2 ?! Y( m; r1 x' p
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
2 [3 K/ [+ c: l9 f. @(3)血小板≥100,000/μL。! K( X3 @" |+ a) v% I& S
(4)血红蛋白≥9克/升。
; N; T( h* f" |6 O9 D(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。. v( S" o; ^0 d( p8 W6 A* F5 M
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
" n" ?: i* P' Y4 H. B# ?(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。2 ^6 n* h, t; J8 N7 L5 g7 M
(8)能够正常吞咽药物。0 @& X; C0 }; m. n6 [% O' I6 \1 W
6.适应对象+ @6 n1 m3 F9 H) u3 n" L% J+ G
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
: n% p+ [3 b3 }- L1 U% [% d7 r一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
) T: C2 X) _9 ]. ~1 z1 {Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
% h& R) x# E, K+ ~2 ]6 ]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231$ u( Z2 z! o! ~
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
, [' q' G3 E) |) H(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma d/ C) u* O1 y% w! Y* M' a
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614; `# O8 Z1 _; j0 h1 r7 \- h9 G
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,4 _ w7 w* H0 x. z s
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
, k) D' P0 }" h, Q% ?1 q" mPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
# [4 R6 x5 ^& @1 R$ T! |http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB* A5 G0 @/ d6 w5 a1 \
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
, |% a& V$ H0 T' ?7 ^(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。( Z+ a% O W. w* ^8 |, A) C& B& v9 G' N, L5 d
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
, d# M: v( Y# i, bTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
- w$ @; v0 g( ~) {. {# g) J9 J% m+ [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474' ^. w! Q5 g/ {( o7 C! J
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
1 G3 t" w. I5 G7 N2 W. B; ^/ @(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
- s B" J6 V6 J! U5 m: C5 Q" I(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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: P& `. g# V( M+ D _4 y; u& K7 c- j% w7 }, d9 H3 {9 R5 I
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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( R4 \. O0 K B- ~# Q# z/ D8 d) f本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 $ n6 F. K5 P* V% W6 [+ z
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