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晚期非小细胞肺癌EGFR－TKI治疗失败后的抉择

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晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI失败后治疗策略
全网发布：2011-11-30 15:08 发表者：贾永旭 (访问人次：1438)
标签：近年来，涉及表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI，吉非替尼和厄洛替尼）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的各类研究层见叠出，证据亦越来越多。各类指南推荐的TKI治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗，一线治疗甚至维持治疗，由此推断极大比例的晚期NSCLC患者在其治疗过程中的某个阶段必然会接受EGFR-TKI治疗。但是，无论近期疗效如何，最终患者都会不可避免地出现对TKI的耐药或TKI失败，那么，后续治疗该如何进行？
迄今为止，这方面仍无高级别的、可信的临床研究证据支持。但面对越来越多TKI治疗失败后仍需治疗或仍有强烈治疗意愿的患者，虽无指南推荐，医者并不可心安理得、袖手旁观。几年的探索和实践已有不少文献，虽然证据级别不高，但经验可贵，值得借鉴。另外基于基础研究的深入，EGFR-TKI药物耐药的分子机制逐渐清晰，越来越多的针对肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床。所以，目前情况下TKI治疗失败后的选择可分两个层面考虑：⑴ 根据TKI的治疗阶段选择后续治疗。⑵ 根据TKI治疗失败的分子机制选择后续治疗。
1   根据TKI的治疗阶段选择后续治疗
1.1  一线EGFR-TKI失败后治疗
对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，NCCN指南推荐EGFR-TKI可作为其一线治疗选择方案之一。在这类患者一线TKI治疗失败或出现获得性耐药后，如何选择其二线治疗目前尚无高级别的循证医学证据供参考。专家组认为一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合方案（2B类推荐）。Wu等回顾性分析了台湾第三医疗中心195例吉非替尼一线治疗失败后的中晚期NSCLC患者其后续治疗及预后，结果显示：二线接受铂类为基础或含紫杉醇方案的患者疗效较好；61例EGFR基因突变阳性患者接受吉西他滨联合铂类化疗后生存优于接受厄洛替尼[ 1]。所以当患者一线靶向治疗失败后如体能状态（PS）评分为0-2分，则含铂方案较其他治疗（包括更换另一种TKI）患者获益更大。鉴于上述指南推荐和文献结果，一线TKI失败后以铂类联合吉西他滨或紫杉类优先考虑。
1.2  二线EGFR-TKI失败后的治疗
晚期NSCLC患者在一线化疗失败后，NCCN指南明确推荐其二、三线治疗可选择EGFR-TKI，而这类患者在二、三线治疗失败后的后续治疗，NCCN指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同的治疗策略。如果患者PS评分为0-2分，可给予试验性治疗或最佳支持治疗；如果患者PS评分为3-4分，则仅给予最佳支持治疗。对于这部分EGFR-TKI失败或耐药比例最高的患者群，其后续治疗也是目前最为活跃探索和研究的目标人群。
二线EGFR-TKI治疗失败后如何选择后续治疗，目前尚无级别较高的临床研究证据，大多为经验性治疗。上海胸科医院对32例二/三线TKI治疗失败的晚期NSCLC患者后续化疗（三代化疗药物单药、培美曲噻或含铂两药联合方案）分析结果显示：部分缓解15.6%，疾病控制53.1%，既往TKI治疗时间＞6个月或PS评分0-1的患者其化疗效果及PFS较其他患者更好。韩国三星医学中心110例晚期NSCLC患者三/四线接受培美曲噻单药方案化疗的疗效及安全性分析结果显示：16.3%的患者疗效评价为PR，疾病控制 53.6%，PFS 3.2个月，男性是唯一PFS相关的负性预测因素。OS 11.6个月，体力状态评分差及吸烟是OS相关的负性预测因素[2]。上述两项回顾性分析结果提示：二线TKI失败后PS评分为0-2分的晚期NSCLC患者，依据其一线化疗方案的疗效和毒副反应，可考虑三线给予多西他赛、培美曲噻或含铂双药化疗，尤其对于EGFR-TKI治疗时间＞6个月的患者更适。

1.3  三线TKI失败后治疗
与二线TKI治疗失败的晚期NSCLC患者相比，三线TKI治疗失败的患者已经过多重治疗，历经数次病情进展，PS评分下降；不仅病情复杂，患者个体之间的治疗意愿相差也较大；并且患者接受的既往治疗多样，导致后续可供其
选择的药物和技术面临山穷水尽的尴尬困境。可见，上述诸多影响因素和不利条件给此类患者后续治疗的标准化和规范化带来了更多的挑战和不确定性。反之，这种复杂的情况也给了我们更多思考、尝试和实践机会。
1.3.1   继续原TKI治疗
近年来有EGFR-TKI治疗失败后继续原TKI治疗结果的报道，但仅限于选择部分人群，尚缺乏大规模的临床研究结果来验证其有效性。Yano等报道了3例不吸烟的肺腺癌患者吉非替尼失败至少7个月后再次给予吉非替尼治疗的结果。这3例患者首次TKI治疗时间均超过12个月，其中2例患者再次用药后肿瘤得到控制且维持时间＞7个月，另1例患者4个月后因出现恶性胸腔积液再次失败。由此作者提出，首次靶向治疗有效且停药超过一定期限后再次应用靶向药物，仍有部分患者可能从中获益[ 3 ]。Oh等报道了一项中晚期NSCLC患者吉非替尼失败后再次给予吉非替尼治疗的单组、开放性II期临床研究结果，入组的18例患者首次用药中位持续时间为264天，疾病进展后至少接受1个化疗方案，化疗后吉非替尼再次治疗的中位持续时间为86天，其中部分缓解27%，疾病稳定53%，疾病控制达80%，12例疾病控制的患者中10例为从不吸烟的女性，且3例伴EGFR基因突变[ 4 ]。Oh认为，患者再次对吉非替尼治疗产生反应可能与肿瘤异质性相关，初次对靶向药物治疗发生反应后，可能有小部分EGFR-TKI依赖性肿瘤细胞残留，但随时间推移，肿瘤可能重新被这些细胞占据而再次出现TKI获益。
1.3.2   原TKI联合单抗或化疗
体外研究显示：TKI与单抗类药物联合应用时有明显的协同效应，其作用可能是进一步下调了活化的EGFR信号转导通路关键酶的表达。Riely报道了厄洛替尼失败后继续给予厄洛替尼并联合西妥昔单抗治疗晚期肺腺癌的研究结果，患者初始接受厄洛替尼治疗的中位持续时间为19个月，治疗失败后继续给予厄洛替尼100mg联合西妥昔单抗（500mg/m2，每2周给药）治疗，中位治疗周期为2个周期，无客观缓解，PFS 3.0个月，作者认为TKI失败后给予TKI联合西妥昔单抗治疗晚期肺腺癌效果不理想[ 5]。Shukuya等报道了16例NSCLC患者吉非替尼治疗失败后给予吉非替尼联合紫杉醇单药的治疗结果，其有效率和疾病控制率分别为13% 及75%, PFS及OS分别为4.3个月和8.1个月，且毒性反应轻微，患者可耐受[ 6 ]。但这项研究很难说明是化疗的效果还是TKI和化疗的协同作用。故TKI失败后继续TKI并联合单抗和化疗的效果究竟如何还待深入研究。
1.3.3   因脑转移失败后给予TKI加量
文献报道，吉非替尼治疗敏感的NSCLC患者中，33%会以脑或脑膜为首发肿瘤复发转移部位，考虑可能与吉非替尼在脑脊液中的浓度不足有关。Jackman等报道了1例患者，吉非替尼治疗6个月后出现多发脑转移，其余病灶稳定。在行全脑放疗的同时继续口服吉非替尼，3个月后出现新发脑膜转移。吉非替尼渐加量至1000mg/d，并同时给予口服替莫唑胺及阿糖胞苷鞘内注射，患者临床症状明显缓解。上述治疗维持4个月后，虽吉非替尼加量至1250mg/d，患者病情仍进行性加重，出现肺部及肝脏病灶的明显进展。作者认为，加大吉非替尼治疗剂量可相应提高脑脊液中药物浓度，从而达到控制颅内病灶的目的。但肺部及肝脏病灶药物浓度增加可能诱导T790M突变的发生，从而导致颅外病灶对吉非替尼耐药[ 7]。所以我们对这类患者首先考虑针对脑转移的局部治疗，或应用透过血脑屏障的化疗药物；如无效或再次进展后再考虑增加TKI剂量，并对药物的副作用严密观察和及时处理。
1.3.4   一种TKI失败后，更换另一种TKI
一种TKI失败后更换另一种TKI的文献最多，但几乎均为回顾性分析，且绝大部分是吉非替尼失败后换用厄洛替尼的研究。Kaira等将吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗的相关研究进行了汇总分析，共纳入了11项研究，总计106例患者。分析结果显示吉非替尼疾病控制71.7%，后续厄洛替尼为29.2%；吉非替尼治疗PFS 6.3-17.0个月，厄洛替尼则为1.7-5.9个月；吉非替尼治疗后疾病稳定及PFS＞6个月的患者再接受厄洛替尼治疗其疗效优于其他患者；EGFR基因突变阳性及野生型的患者后续接受厄洛替尼时疾病控制率及有效率无显著性差异（37.5% vs 21.7%，p=0.1503；6.3% vs 8.7%，p=1.000）[ 8 ]。综合近年文献报道的结果可大致得出，吉非替尼失败后，部分患者接受厄洛替尼治疗仍可获益，总有效率（ORR）约为10%，疾病稳定（SD）约20%，疾病进展（PD）约70%。有利因素包括腺癌、从未吸烟、既往吉非替尼疗效为SD或部分缓解且病情稳定超过6个月，或吉非替尼失败后停药时间超过3个月。虽然如此，如有更多选择机会，则吉非替尼失败后用厄洛替尼并不作为一种积极推荐。
1.3.5 多靶点TKI治疗
由于EGFR-TKI只阻断一种信号通路，其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂从不同环节抑制肿瘤细胞生长及肿瘤微环境的形成，其优势在于单药就有多种抗肿瘤活性，可直接靶向结合于肿瘤和血管。虽然目前尚无一个多靶点分子靶向药物批准用于NSCLC，但许多II、III期临床正在进行。
索拉非尼(BAY4329006，Sorafenib)是一种口服多靶点抗肿瘤药物，可同时抑制多种存在于细胞内及细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。其一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长，另一方面又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。E2501是索拉菲尼单药三线治疗NSCLC患者的随机终止、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，入组的83例患者中有51例接受索拉菲尼治疗，32例接受安慰剂治疗，两组中>50%患者接受过TKI治疗。结果显示，索拉菲尼比安慰剂可显著改善患者PFS（3.6月 vs 2.0月，P=0.009），且有延长患者OS的趋势（11.9月 vs 9.0月，P=0.18）[ 9 ]。鉴于此项II期临床研究结果，目前正在进行全球多中心（MISSION研究）索拉菲尼对照安慰剂三/四线治疗晚期、复发性NSCLC的III期临床研究，主要研究终点为OS，结果令人期待。
凡德他尼（vandetanib）是合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂，其可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，亦可选择性的抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。ZEPHYR是一项凡德他尼对照安慰剂治疗TKI失败的晚期NSCLC的全球随机、双盲、多中心的III期临床研究，截至数据分析时间，90%患者肿瘤进展，76%患者死亡，两组患者总生存期无显著性差异，但凡德他尼组PFS较安慰剂组患者为长[ 10 ]。
苹果酸舒尼替尼是一种口服的、选择性多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮细胞生长因子受体—1,2,3和血小板源性生长因子受体—α,β的活性，同时也抑制几种其他相关的酪氨酸激酶的活性，具有抗血管生成和抗肿瘤活性的双重作用。舒尼替尼在临床前期的研究中显示，它有效地抑制人类NSCLC异种移植模型的生长。在I、II期临床试验中也显示舒尼替尼对NSCLC有效。迄今为止，有多个II期临床对舒尼替尼单药治疗NSCLC的疗效及安全性进行了评估。在一项既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心、II期研究中，给予舒尼替尼50mg按照4/2方案（服药4周，停药2周）治疗，ORR为11.1%，中位缓解持续时间21.2周，PFS 12周，OS为23.4周。在另一项既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心II期研究中，连续使用4周的舒尼替尼，获得了2.1%的ORR，12.3周的中位PFS和38.1周的中位OS。我们中心也尝试了舒尼替尼治疗多重化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC，结果显示，对于多种化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC，舒尼替尼也可作为一种治疗选择[ 11 ]。但是如何筛选和预测舒尼替尼治疗获益的患者、舒尼替尼的剂量、用法及放在几线治疗更合适，以及舒尼替尼治疗中国晚期NSCLC的安全性，还需进行更多、更深入的临床观察。

2   根据TKI治疗失败的分子机制选择后续治疗
2.1  TKI原发耐药
多项临床研究显示：女性、无吸烟史、病理类型为腺癌的亚裔人群对EGFR-TKI显示出较好的疗效，是这类靶向药物的最佳获益人群。而对于EGFR突变的高选择人群，IPASS、SLCG、NEJGSG002、WJTOG3405[ 12-15 ]等临床研究显示，患者一线接受TKI治疗的有效率为70.6%～74.5%，PFS为 10.6个月～14.0个月。与一线化疗相比，疗效令人惊喜之余仍可见部分患者对EGFR-TKI治疗不敏感，亦即对TKI药物原发性耐药，可能的耐药机制如下。
2.1.1  K-ras基因突变相关
K-ras基因以野生型或突变型存在，是EGFR通路下游的效应子，突变型K-ras基因编码异常的蛋白，促进肿瘤细胞的生长和扩散，且不受上游EGFR的信号影响。研究显示约5%-30%的肺腺癌中有K-ras基因突变，EGFR和K-ras突变在肺癌患者中相互排斥，K-ras基因突变是靶向药物原发性耐药的重要预测指标，是EGFR-TKI治疗的负性预测因子。相关研究及Meta分析结果显示，NSCLC患者K-ras突变为16.4%～21%，有吸烟史的患者远高于无吸烟史或少量吸烟患者（25% vs 6%），腺癌高于其他组织学类型（26% vs 16%），男性与女性无显著性差异（22% vs 20%）。K-ras突变患者接受TKI治疗的有效率约3%，而K-ras野生型患者其有效率近26%[ 16 ]。由此2009年版NCCN指南推荐：存在K-ras突变的患者建议选择特罗凯以外的其他治疗，推荐级别为2B类。
BATTLE是一项整合相关生物学标志物来指导肺癌靶向治疗的II期临床研究，2010年ASCO年会报道了此项研究的初步结果：接受索拉非尼治疗组患者疾病控制率为58%，其中K-ras突变阳性的患者其疾病控制率为61%，EGFR突变阳性的患者其疾病控制率要低于野生型患者（23% vs 64%，P=0.012），另EGFR基因拷贝数扩增的患者其疾病控制率要低于无扩增的患者（27% vs 62%，P=0.048），由此研究者认为，K-ras基因突变阳性和（或）EGFR基因野生型的患者可能从索拉菲尼治疗中获益，而EGFR基因突变阳性及EGFR基因拷贝数扩增的患者其接受索拉菲尼治疗可能效果欠佳[ 17 ]。这个结果为K-ras突变及野生型、EGFR野生型患者提供了治疗机会。但此项研究仅为小样本的II期临床研究，今后尚待大规模的临床研究来验证。
2.1.2   EML4-ALK融合基因相关   
棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶（ALK）的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK，导致异常酪氨酸激酶表达。2007年Soda首次在NSCLC患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合[ 18 ]。此后，美国、日本、韩国及中国香港均有报道，但在未经选择的NSCLC人群中，EML4-ALK阳性检出率较低，约1.5%～6.7%。如果患者具备非吸烟或轻度吸烟史、腺癌等特征，则阳性检出率为13%，如果不吸烟或仅少量吸烟者/和不伴有EGFR基因突变者，EML4-ALK阳性率分别高达22%和33%。EML4-ALK阳性者的某些特征与EGFR突变者相似，阳性几乎出现在不吸烟或轻度吸烟、腺癌患者中，但此部分患者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益，因而对这部分患者的治疗策略需要转变，比如尝试针对ALK的靶向治疗。
Crizotinib（PF02341006）是针对ALK基因的小分子抑制剂，由于有明确的靶点和作用机制，其在I期临床试验中就显示出了良好的疗效。Bang等在2010年ASCO年会上报告了Crizotinib治疗晚期NSCLC的临床研究结果，82例携带ALK融合的NSCLC患者接受既往治疗的中位次数为3次，其接受Crizotinib治疗的中位时间为5.7个月，ORR为57%，缓解持续时间为1-15个月，>90%的患者肿瘤缩小大于30%，8周疾病控制率87%，72%的患者6个月时无疾病进展。研究者认为，对于携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者，Crizotinib治疗的缓解率高且安全性良好[ 19 ]。目前，Crizotinib相关的多项临床试验正在进行中，我们期待分子靶向治疗的又一新成员早日面世。
2.2   获得性耐药
获得性耐药是指：1、既往接受过EGFR-TKI单药治疗。2、具有与药物敏感性相关的EGFR基因突变和（或）接受EGFR-TKI治疗明显临床获益（疗效评价为CR、PR，或疗效评价为SD的患者连续服药时间≥6个月）。3、在接受EGFR-TKI连续治疗至少30天后出现肿瘤进展。目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增，二者所占比例分别为50%及20%左右；近期研究表明还可能与MET配体肝细胞生长因子（HGF）高表达有关。
2.2.1         T790M突变引起的继发性耐药
T790M是指EGFR 20外显子2369位核苷酸继发点突变，胞嘧啶核苷（C）被胸腺嘧啶核苷（T）代替，在蛋白水平就是酪氨酸激酶功能域790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代。T790M突变通过阻碍EGFR与TKI的结合或者增加EGFR与ATP的亲和力而导致耐药。目前对于接受吉非替尼或厄洛替尼治疗过程中的NSCLC肿瘤细胞中出现T790M突变的具体机制尚未明确，研究显示约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性，而对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC患者其阳性表达率为43%－50%。说明T790M突变机率低，但却与TKI耐药显著相关。对于因T790M突变导致TKI耐药的NSCLC，后续治疗可给予不可逆性的多靶点抑制剂，此类药物目前多在进行II期或III期临床研究。
BIBW2992 (Tovok)为双重不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶点，其通过不可逆地与相应受体结合而发挥抗肿瘤作用。前期临床研究结果显示EGFR基因突变阳性的患者对EGFR-TKI药物耐药后，BIBW2992对其仍有抗肿瘤活性的潜力。LUX-Lung-2研究数据显示，EGFR突变阳性的中晚期NSCLC患者在接受BIBW2992治疗后，客观缓解率及疾病控制率分别为62%及94%，中位PFS 12.0个月[ 20 ]。此项研究结果证实了BIBW2992对于EGFR突变阳性的NSCLC治疗的有效性。目前一项国际多中心的III期临床研究正在进行中，其结果备受关注。
PF299804为新的泛-人类表皮生长因子受体小分子抑制剂，其通过不可逆地与HER-1、HER-2、HER-4结合而发挥抗肿瘤作用。前期研究结果显示：PF299804对于吉非替尼原发性或继发性耐药的NSCLC均显示出潜在的抗肿瘤活性。Campbell等报道了PF299804单药三线治疗既往化疗及厄洛替尼治疗失败的晚期NSCLC的多中心、开放的II期临床研究结果，部分缓解5.3%，63%患者疾病稳定时间＞6周；7例明确有T790M二次突变的患者，其中5例患者接受PF299804治疗疗效评价为SD，2例评价为PD；EGFR基因突变阳性的患者其PFS为19.3周，野生型患者为11.1周；腺癌患者OS为45.3周，非腺癌患者为25.6周[ 21]。
2.2.2   c-Met基因扩增
MET基因位于染色体7q31，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员，其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF)，与细胞的增殖能力有关。研究显示MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，引发对EGFR激酶抑制剂的耐药性。2007年Engelman等在其建立的吉非替尼耐药的细胞系中检测到MET基因的扩增，并通过对MET信号通路的阻断恢复对吉非替尼的敏感性。在其检测的18例对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC标本中，有4例（22%）检测到了MET基因的扩增；有8例患者在服用靶向药物治疗前后均检测了MET扩增情况，其中2例疗前无MET基因扩增的患者在接受靶向治疗后出现扩增；有1例对TKI继发耐药患者同时检测到MET基因扩增及T790M突变，另1例患者在不同转移灶中分别检测到T790M突变及MET基因扩增[22 ]。另有报道，20%NSCLC TKI耐药与c-MET基因扩增有关，其发生与T790M的存在无相关性，通过抑制MET基因的扩增，可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。
目前尚无针对MET的小分子抑制剂上市，但部分药物已进入II期临床研究。ARQ197是一种新型的选择性c-MET抑制剂。由于c-MET基因扩增和NSCLC预后不良以及对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如厄洛替尼耐药相关，c-MET受体酪氨酸激酶成为了NSCLC治疗中受关注的抗癌靶点。2010年ASCO大会有一项专题报告，此研究为厄洛替尼联合ARQ197（E+A）对照厄洛替尼联合安慰剂（E+P）治疗TKI失败的中晚期NSCLC的随机、双盲、全球多中心临床研究，研究共入组167例患者，结果显示E+A组患者的中位无进展生存期为16.1周，而E+P组为9.7周，非鳞癌、EGFR基因为野生型及K-ras基因突变阳性的患者其PFS显著优于其他患者，两组患者的不良反应无显著性差异[ 23 ]。所以我们非常期待ARQ197及其他MET抑制剂的上市。
2.2.3  肝细胞生长因子（HGF高表达）
肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。有关HGF的相关研究较少，故其与TKI抗药的相关性还需进一步证实。
结语：面对越来越多EGFR-TKI治疗失败或耐药的晚期NSCLC患者，考虑到此类患者的后续治疗已迫在眉睫，虽已有一些根据TKI治疗阶段选择后续治疗的初步结果和可贵经验，但我们仍期待严谨、科学的临床试验结果，更期待在完全明确EGFR-TKI治疗失败或耐药分子机理后，在分子生物学指标的指导下，对这类不同原因致TKI失败的患者实施更有效的个体化治疗。

很用心，佩服。学习了。

谢谢！希望通过我们共同的努力，让时间和精力有限的坛友们获得更多的信息，帮助我们的亲人。

楼主在哪个医院化疗的？
怎么感觉给方案的医生不太靠谱了。
建议多跑几家医院，多听听意见，自己拿主意。

关于化疗，我们咨询过美国的朋友，他认为化疗方案很对，但对于我们只想化四个疗程表示反对，他建议化6个疗程，再单药维持至进展，以后再也不用，理念是毎种药都用到极致。您能解释一下不靠谱的理由吗？谢谢！

老公第四次化疗结束，状态比第三次化疗后还好！每天公园吸氧、做操、散步，喝我榨的果汁，晚上热水泡脚，毎天精神头很足！考虑到KRAS突变会导致易瑞沙或特罗凯有效率低下，去检测并下周一取结果。主治医生同意暂停化疗，考虑到姑息手术，建议10月31日开吃靶向药，每周打胸肽腺，打半年。告诉我先生该上班上班，注意别累着！我先生听了好开心！下周复查，出来结果后总结更新。

你属于哪一种体质？
中医师苏永和表示：一个人的体质寒热，可以从血压和脉搏数来判断:
高血压－低血压十心跳脉搏数
得出的数字超120，多属躁热阴虚体质；数字低于100者，则为寒性阳虚体质。

检查结果出来了：KRAS和B-RAF基因未突变！


华为网盘附件：
【华为网盘】食疗篇.pdf(2.48M)

现在是寒露节气，天气由凉爽向寒冷转折。许多人开始进补以增强体质。秋天进补勿忘排毒。主要有三类食物有利于秋季排毒：
第一类是菌类食物。第二类是新鲜水果、新鲜菜汁。第三类是动物血。

今天是霜降节气，应补肺益肾。
1 泡脚的同时双手握空拳上下搓后腰肾的部位，补肾。（泡15一20分钟为宜）
2 ＂鸣天鼓＂补肾，8一9次（舒适为宜）
3白果平喘，去胚芽（毒性大）,成人每天不超20粒，小孩5一6粒
4 痰薄白为寒性咳嗽，可喝川贝梨水，痰黄稠为热性咳嗽，可喝白萝卜梨水
5 西芹百合。 西芹（根部白圏大，筯圆润，嫩绿）和白果放热水中加点油焯一下，用葱姜爆锅后加入西芹、白果、百合（干的泡一晚上），调味勾茨后淋点橄榄油出锅。