坏消息：PD-1也会耐药 ! 好消息：多种方法可以对抗!

       耐药是很多肿瘤患者不愿看到但也无法逾越的一道鸿沟。不论是化疗还是靶向治疗，都可能会遭遇耐药的困局。

       近年来，以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫治疗异军突起，在肿瘤治疗领域显现出了令人振奋的疗效。但研究证明，PD-1抗体同样无法逃出耐药的怪圈。


       2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路。2016年7月，顶级医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变。此外，PD-1抗体等药物做到完全的人源化是非常困难的，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分。用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。

　　当然，上述研究只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“，后续的研究仍在继续。与此同时，针对PD-1耐药后如何应对的研究也在进行当中，经临床试验证实有效的方法有几下两种。

       1、联合或单用CTLA-4抗体。在2017年GU年会，念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Margaret K公布了一组很有意思的数据：8位膀胱癌患者接受PD-1抗体Opdivo治疗后无效，继续使用Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗，经过评估5位患者可以从这个联合治疗方案中获益。另外，2016年的国际黑色素瘤年会也公布了一组有意思的数据：97位经PD-1抗体Keytruda治疗后宣告失败的患者继续使用Yervoy治疗，有效率达13%，疾病控制率达45%。

       2、联合放疗。2015年4月，顶尖学术杂志《Nature》发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。2016年3月8日，Nature Reviews Clinical Oncology期刊在线发表了美国MD安德森癌症中心放疗科张玉蛟教授团队关于免疫治疗联合放疗的研究综述。该文章首次使用“ISABR”的提法（意指免疫治疗联合立体定向放疗），展示了立体定向放疗后免疫系统活化的基础和临床实验证据，进一步证实了立体定向放疗与免疫治疗两大利器联合作用的有效性。

　　除上述两种方法外，还有很对关于如何应对PD-1耐药的研究尚在进行当中。比如说：

       1、联合化疗。化疗是一种相对原始、“简单粗暴”的老办法，它就像一台轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番。既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原。因此从理论上讲，对付耐药，可以一试。但是，由于化疗不分敌我的盲目性，多多少少也会误伤免疫系统。因此，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。在晚期非小细胞肺癌的治疗中，PD-1联合化疗甚至已登上一线治疗的宝座。详情请见有效率几乎为传统化疗的两倍！PD-1联合化疗荣耀登顶肺癌一线治疗！



       2、联合IDO抑制剂。2016年ESMO公布的ECHO-202数据显示，对于使用PD-1治疗无效的恶性黑色素瘤患者，Keytruda和IDO抑制剂EpacadostatE组合可产生58%应答率，其中26%为完全应答。而单独使用Keytruda应答率为33%、完全应答率仅为6%。PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂有效率52%。

　　3、联合外科治疗。如果经PD-1治疗后复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。

       本文内容来自新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室 如果需要了解更多免疫治疗药物问题，请致电 010-59575164