延长易瑞沙等EGFR-TKI靶向药有效时间可通过联合抑制肿瘤血管生成药物实现

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本帖最后由江湖于 2016-1-27 21:48 编辑

肿瘤的特征标志之一是持续的血管新生。发育中的胚胎或正在愈合的伤口中，细胞都会自发的形成一些组织或器官。它们能承担那些依靠任何单一细胞都无法完成的特殊任务。这些组织需要的是氧气和营养，并且去除代谢废物和二氧化碳。所以肿瘤通过血管生成（angiogenesis），来满足这些需求。一般超过一定的细胞体积（1立方毫米），仅靠扩散运输的营养就不足以提供细胞能量；因为如果表面积与体积之比降的太低，细胞就会饿死。对此，癌细胞会发出信号给附近的血管，诱导这些无辜的旁观者成为它们的帮凶，形成“供应链”和“排水管道”。可以说，癌细胞具有颠覆周围正常相邻细胞的能力，为其发展提供关键作用。
在正常发育时，我们血管的结构是固定的;血管生成是关闭的。在成人后，血管生成只在某些生理过程中被启动，比如伤口愈合或经期，然后身体会对其进行短暂又精细地调节。与此相反，癌细胞却总是一直在开启血管生成反应。癌细胞改变微环境，从而打破血管生成因子的正负平衡。
VEGF可以与血管内皮细胞上的受体结合，首先引起内皮细胞隆起并突破现有的血管，然后对信号来源的方向进行迁移，不断生长和复制，往该方向上形成新的血管。通过激活血管生成开关，肿瘤开始与内皮细胞形成协同关系。此外，肿瘤也会找到一种被称为“周细胞”（pericytes）的支持细胞，它们会为新形成的血管提供结构支撑，促进内皮细胞的存活，并引导新血管萌芽。而周细胞的细胞表面具有PDGF受体，于是该PDGF位点结合激活。从而又让周细胞分泌更多的VEGF，产生了一个正反馈环路。由此，肿瘤细胞发起导致新血管的快速增长。所以，血管生成的关键就是VEGF，因此VEGF的产生本应在体内被严格调控。可是，致癌蛋白，如Ras的激活，也能导致VEGF激活增产。
癌细胞还能阻止血管生成抑制剂的作用。比如血小板反应蛋白-1（Thrombospondin-1），一种强效的血管生成抑制剂，也在P53的正向控制之下。（是不是对P53的作用很熟悉了呢？可详见阅读原文参考前篇）因此超过一半的癌症中都会发现细胞P53的缺陷，导致血小板-1水平下降，从而无法抑制血管生成。
细胞群体通过信号通路指示彼此的发育生长。但肿瘤却制造出自身的微环境来劫持这些途径，使分裂和生长失控。我们该注意的是：单个癌细胞是不能孤立地发挥作用的。它依赖于周围的细胞，那些无辜的“旁观者”会忠实地对恶意信号作出机械反应。于是在肿瘤的范围内，血管生成一条条扭曲的旁支。它们被随后继续放大，甚至导致血流渗漏出来。肿瘤通过这样的混乱和“血腥”手段来维持他们的存在。这个过程也被认为是一种周边普通细胞的“变态”反应。
【以上引自：医学界肿瘤频道“肿瘤特征标志系列(五): 血管生成 ”http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... BOjJjGxpivBDqcIeFbU】
2014年10月9日的《Cell Reports》杂志上发表了一项名为“VEGFR2因子介导贫血和骨髓细胞代谢”的研究。根据文章中的描述，肿瘤细胞通过释放一些细胞因子，特别是VEGFR2通路的分子，由血管递质来影响各器官的功能运作。
瑞典卡罗琳医学院项目负责人，华人教授曹义海是文章第一作者。“我们揭示了肿瘤是如何通过分泌血管内皮生长因子蛋白，从而调节血管系统，最终对身体多个器官功能造成系统性的影响，如对骨髓造血功能的损害导致全身性贫血”他在文章中认为这为副肿瘤综合征的病因研究提供了强有力的证据。因为即使癌症不发生转移，其肿瘤细胞还会对身体其他器官造成功能性损害。比如癌症病人出现一些症状时会造成肝脾骨髓功能损伤，肌肉萎缩，从而导致疲劳、贫血以及身体消瘦，使病人的生活质量极大下降。
在论文结果中，研究人员使用针对VEGFR2通路的分子阻断剂，并发现起到了极好的效果。换句话说，在临床治疗相关癌症和诊断的时候，如果有相关靶点的药物试剂，那么就能对综合征起到极好的治疗效果。文章同时提到非癌位点也需靶向治疗。
【以上引自：医学界肿瘤频道“癌症没转移，全身器官却为何衰竭？”http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... BOjJjGxpivBDqcIeFbU】
综上所述，通过抑制肿瘤血管生成就可以来抑制肿瘤生长和扩散，防止其他器官衰竭。
方法：
1、易瑞沙等EGFR-TKI靶向药+白介素2。每两个月增加一疗程白介素2。（一线治疗）
白介素2主要由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子。是所有T细胞亚群的生长因子，并可促进活化B细胞增殖，故为调控免疫应答的重要因子，也参与抗体反应、造血和肿瘤监视。白介素2参与免疫应答的重要细胞因子，并参与抗肿瘤效应和移植排斥反应。可以看出它起促进正常细胞生长、抑制癌细胞生长的作用。
应用白细胞介素-2+吉非替尼方案治疗的患者的缓解率是吉非替尼单药治疗组患者的3倍。【引自医脉通肿瘤科“白介素-2+吉非替尼或为晚期NSCLC治疗新选择”http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... BOjJjGxpivBDqcIeFbU】
论坛bishop_cn家就是很好实例。
2、易瑞沙等EGFR-TKI靶向药+多吉美（或阿西等，建议多吉美是因为其针对靶点、通路最多）。每两个月增加2周多吉美（减半量）。也可以联合贝伐单抗。（二线治疗）
索拉菲尼是一种口服的血管生成以及细胞增殖的多激酶抑制剂，它的抗肿瘤效果是通过抑制 VEGFR通路（VEGFR-2，VEGFR-3）、PDGFR-β、Raf-1、Flt-3以及 c-kit实现的。在一项队列研究当中，索拉菲尼在KRAS突变的非小细胞肺癌患者中表现出活性，结果证实 10个入组患者中的 3名都达到了临床缓解。总的来说，索拉菲尼是一个耐受性较好，而且在非小细胞肺癌治疗中能发挥一定作用的单抗药物。一项研究后的分析表示，对于 EGFR野生型的患者而言，试验组的有效性明显高于对照组，这可能使由于索拉菲尼可以干扰多条生物学通路，因此可以阻断肿瘤生长。在 2008年，Scocinski教授等在 60例非小细胞肺癌患者中验证了索拉菲尼的作用，这部分患者是在之前包括EGFR抑制剂在内的一项或两项系统性靶向治疗中失败的患者。【引自丁香园肿瘤资讯“非小细胞肺癌三线及四线治疗：全面概述”http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... HCqcMbZ%2BZakCjA%2B】
论坛憨豆精神就是很好实例，我家也尝试多吉美应该有效。憨豆精神的轮换中间混用3代EGFR-TKI靶向药物可能是出现易瑞沙提前耐药的原因（就像先锋6用了可能前面的先锋药无效）。
3、尝试联合普兰林肽，可能攻克p53缺陷的肿瘤。（理论上的）
【医学界肿瘤频道“Nature| 攻克p53缺陷的肿瘤有望实现 ”http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... VWqgOtzyB2h3eKX%2FI 】
本人不是医生，是由于家母得病仓促学习。肺癌本来是世界难题，仅抛砖引玉说说看法，也请大家多多指教。我们一个目的，为了自己或家人而努力！